西安交大郭丽娜课题组Org. Lett.: 可见光促进芳构化驱动的螺碳环化合物的解构氟化反应

摘要:近日西安交大郭丽娜课题组报道了可见光促进芳构化驱动的螺碳环化合物的解构氟化反应,合成了一系列结构多样的含氟喹唑啉-4(3H)-酮化合物。

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由于氟原子的独特性,有机氟化物被广泛用于制药、农用化学和材料科学等领域。因此,开发新的合成功能化烷基氟化物的方法一直是有机合成领域的难点和热点之一。基于该课题组在自由基介导的芳构化驱动碳环解构与官能团化反应方面的研究,近日西安交大郭丽娜课题组报道了可见光促进芳构化驱动的螺碳环化合物的解构氟化反应,合成了一系列结构多样的含氟喹唑啉-4(3H)-酮化合物。相关的成果发表在Org. Lett. 2024


可见光促进芳构化驱动的螺碳环化合物的解构氟化反应


自由基介导的脂肪族碳环的解构与功能化为C(sp3)-F键的构建提供了有力的平台,然而,氮中心自由基诱导的非张力碳环开环仍然具有挑战性。研究表明,芳构化驱动的C-C键断裂已成为克服这一局限性的一种有效策略。近期,郭丽娜课题组报道了一系列自由基介导的芳构化驱动的螺二氢喹唑啉酮的解构与C(sp3)- C(sp3)键形成反应(Chem. Sci., 2024, 15, 8993;Chem. Commun., 2024, 60, 8095)。作者以易得的螺二氢喹唑啉酮为芳构化前体(PA化合物), 在光/镍协同催化及光催化下实现了碳环的解构与功能化。这种策略使C(sp3)- C(sp3)键裂解原位形成的芳香片段成功地保留在产物中,具有良好的原子经济性。在此基础上,作者以NFSI作为氧化剂和“F”源,在可见光促进下实现了该螺碳环的解构与C(sp3)-F键的构建。该反应具有无需额外光敏剂、反应条件温和及官能团相容性好等优点,为含氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备提供了一种实用的方法。

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图 1. C(sp3)-F键的合成方法(来源:Org. Lett.


作者首先选择螺二氢喹唑啉酮作为模版底物,NFSI作为氧化剂和“F”源,在460 nm blue LEDs (10 W)照射下进行反应条件的优化。通过对光源、“F”源、溶剂和浓度等因素的系统性考察,最终在460 nm blue LEDs (10 W)照射下,2.5 当量的NFSI为氧化剂和“F”源,CH3CN为溶剂,反应浓度为0.1 M室温搅拌12小时,以86%的分离收率得到了目标产物。随后,作者对螺二氢喹唑啉酮的底物适用范围进行了考察。实验结果表明,苯环上带有吸电子和给电子取代基以及一系列2-取代环戊酮衍生的底物都适用于该反应,以良好至优异的收率得到目标产物。2,2-二甲基环戊酮衍生的底物也能顺利参与反应,成功地构筑了三级C(sp3)-F键。遗憾的是,环丁酮衍生的底物并没有得到预期的产物,而是发生了C-C键裂解/脱烯烃转化。环己酮衍生的底物,即使在脂肪环上有2-甲基,也无法得到预期产物。幸运的是,2-苯氧基环己酮衍生的底物可以以86%的收率生成目标产物。以上结果表明,环张力及环上的取代基对该反应有显著影响(图2)。此外,作者以NCS为“Cl”源,成功地实现了的开环氯化反应(图3)。

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图 2. 开环/氟化反应的底物范围(来源:Org. Lett.)

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图 3. 开环/氯化反应的底物范围(来源:Org. Lett.


为了验证该反应的潜在应用,作者分别进行了克级规模合成和衍生化实验(图4a 和4b)。同时,作者还研究了环烷酮缩合反应和开环氟化的叠缩工艺。令人满意的是,2-甲基环戊酮可有效地进两步反应,无需中间体纯化,并以73%的分离收率获得了目标产物2a (图4c)。此外,这种C-C键裂解/氟化策略也被成功地扩展到了非环状PA底物(图4d)。

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图 4. 克级规模实验和衍生化(来源:Org. Lett.


为了探明该反应的机制,作者进行了自由基捕获和自由基钟实验 (图5a 和 5b),表明该转化经历了自由基历程。电子顺磁共振(EPR)研究表明,在该转化过程中形成了烷基自由基中间体(图5c)。最后,开/关灯实验表明连续光照对于该转化是必需的(图5d)。

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图 5. 反应机理研究(来源:Org. Lett.


根据上述实验结果和文献报道,作者提出了反应可能的机理 (图6)。首先,在NFSI和可见光照射下,PA底物1发生单电子氧化过程,生成胺自由基阳离子I和N中心自由基II。随后,中间体I经历去质子化及芳构化驱动的C-C键裂解生成烷基自由基III。最后,自由基III与NFSI发生F原子转移,得到目标氟化产物2。此外,作者提出自由基III也可能是由N中心自由基II氧化PA底物1经中间体IV的C-C键裂解生成的。

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图 6. 可能的反应机理(来源:Org. Lett.


总之,西安交通大学郭丽娜课题组发展了一个可见光促进芳构化驱动的螺碳环解构氟化反应。在可见光照射下,易得的螺二氢喹唑啉酮与NFSI反应良好,以较高的收率得到一系列含氟喹唑啉-4(3H)-酮。该反应体系简洁 (无需光催化剂和碱),官能团相容性好,易于克级合成且产物衍生性好,突出了该转化在合成化学中的潜在应用价值。这项工作为自由基介导的C(sp3)-C(sp3)裂解和C(sp3)-F键形成提供了一个很好的补充。这一成果近期发表在Organic Letters上,论文的第一作者为2022级博士研究生杨文鹏,通讯作者为郭丽娜教授。

论文信息

Visible Light-Promoted Aromatization-Driven Deconstructive Fluorination of Spiro Carbocycles

Wen-Peng Yang, Hong-Jie Miao, Le Liu, Xin-Hua Duan, and Li-Na Guo*

Org. Lett. 2024

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