山东大学史大永团队Green Chem.:可见光诱导的钴催化烯烃1,3-双膦化反应

摘要:史大永课题组报道了一种新型的钴催化自由基1,3-双膦化反应,该方法能够在温和条件下,无需额外的氧化剂和光敏剂,直接获得1,3-双膦骨架化合物。

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有机磷化合物是一类重要的化合物,不仅广泛用作各种转化反应中的配体或有机催化剂,还能作为药物和生物活性分子发挥作用(图1a)。双膦作为有机催化中不可缺少的辅助配体,对过渡金属在催化反应中的活性和选择性有很大影响。其中,1,3-双膦的结构基序作为双齿螯合配体引起了人们的广泛关注。传统构筑1,3-双膦化合物方法由于需要预先功能化的起始材料、空气敏感试剂以及苛刻的反应条件而受到极大限制(图1b)。因此,开发一种基于简单且易得的起始材料,具有高原子和步骤经济性合成1,3-双膦化合物的方法具有重大研究意义。作为一种从简单原料构建复杂化学结构的可持续且多功能的策略,烯烃的直接双官能团化受到了极大的关注。相比于对烯烃1,2-双官能团化的大量研究,1,3-双官能团化这一新兴领域已成为烯烃转化现代发展的新途径,并在各种复杂分子和药物靶标的合成中得到了显著应用。

可见光诱导的钴催化烯烃1,3-双膦化反应

基于该研究现状,山东大学史大永课题组提出了一种钴催化烯烃自由基1,3双官能化的策略(图1c)。基于这一策略,报道了一种新颖的钴催化的烯烃自由基1,3-二磷化反应,该反应通过在一锅中不需要额外的氧化剂和光敏剂的情况下,实现了磷酰基自由基对烯烃的双加成,从而形成了双C–P键(图1d)。该方案为构建1,3-双膦骨架化合物开辟了一条绿色高效的途径。

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图1(来源:Green Chem.)

首先,作者以N-苯基甲基丙烯酰胺和市售的二苯基氧膦为模型底物进行反应条件优化,通过系统的筛选最终能以89%的产率得到产物。

在最优条件下,作者分别对不同类型烯烃(图2)和二苯基氧磷(图3)进行了底物拓展,实验结果表明该反应体系具有较好的底物兼容性,还可以应用于复杂分子化合物的后期修饰,进一步证明了该策略的实用性。

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图2(来源:Green Chem.)

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图3(来源:Green Chem.)

为了进一步证明该策略的合成价值,作者对1,3-双磷产物进行了一系列后续转化。化合物15的丙烯酰胺部分可以很容易地转化为酮15a。考虑到1,3-双膦骨架化合物在有机合成中的重要性,化合物15可以很容易转化为价较低的二膦15b。进一步还原酰胺部分可以得到潜在的三脚配体15c(图4a)。

为了更深入地了解反应机理,作者设计了一系列的实验。自由基捕获实验证实了体系中可能存在的磷酰基自由基。中间体验证实验以及时间反应曲线共同表明3a为关键反应中间体。light on-off实验表明连续光照是产物形成的必要条件。氘代标记实验表明,金属中间体可能发生了质子化过程。

基于这些验证实验,作者给出了一个可能的反应机理。在光照下,激发态的Co(III)将二苯基氧化膦2氧化成膦酰基,同时形成Co(II)物种。随后将膦酰基加成到缺电子的烯烃1中,形成以碳为中心的自由基中间体A。同时,Co(II)可以接受自由基,生成b。通过光照,Co–C键断裂和随后的β-氢化物消除将提供中间体3a和氢化钴C,它们可以与另一个质子反应,释放H2。第二个C–P键形成类似。膦酰基中间体的加成产生碳中心基团D,它与Co(II)结合形成中间体E,中间体E的质子化最终提供了H-磷酸化产物3。

此外,作者还对1,3-双磷产物进行了生物活性检测,结果表明部分产物具有潜在的抗肿瘤活性。

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图4(来源:Green Chem.)

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图5(来源:Green Chem.)

小结

史大永课题组报道了一种新型的钴催化自由基1,3-双膦化反应,该方法能够在温和条件下,无需额外的氧化剂和光敏剂,直接获得1,3-双膦骨架化合物。此转化具有优异的官能团耐受性、操作简便性、高原子经济性,并适用于复杂分子骨架的后期功能化。初步的生物活性研究表明,部分1,3-双膦产物具有潜在的抗肿瘤活性。

这一成果近期发表在Green Chemistry,山东大学史大永教授为通讯作者,第一作者为硕士研究生单文龙。该研究工作得到了国家重点研发计划、山东省联合基金、山东省青年基金、青岛市基金等资助。山东大学生命环境研究公共技术平台为本工作提供了重要技术支持。

论文信息

Visible light-induced cobalt-catalyzed 1,3-diphosphination of alkenes

Wenlong Shan, Zemin Wang, Chenxia Gao, Xiaowei Li, Wenli Zhuang, Ruihua Liu,  Cong Shi, Hongyun Qin, Xiangqian Li and Dayong Shi.

Green Chem 2024

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