Nat. Chem.:新型光催化策略,烯烃合成“格局打开”
烯烃在现代化学和工业中具有重要的地位,广泛应用于塑料、合成橡胶和精细化学品的生产,是不可或缺的基础材料。传统上,复杂的烯烃通常可以由(类)卤化物、羰基化合物以及简单的烯烃等合成。相比于这些化合物,羧酸、醇以及烷烃化合物具有更加稳定、结构多样的优点,并且常见于天然产物以及药物分子中,是最丰富的构建模块。在无需进行官能团转换的条件下,直接将这些原料转化为烯烃,可以显著提高合成复杂烯烃的步骤和原子经济性。目前,对这些起始原料进行直接烯化的方法包括脱羧消除、醇氧化/羰基烯化以及烷烃的直接脱氢。然而,羧酸、醇和烷烃的性质各异,所以必须采取底物特异性的策略来进行各自的烯化反应(图1a)。迄今为止,还没有一种通用的方法能够灵活、自适应地利用这些常见官能团来构建碳碳双键。
碳基化合物在光照条件下经历的Norrish II型断裂为碳碳双键的构建提供了另一条路径(图1b)。然而,该反应并没有成为一种构建碳碳双键的可靠方法。主要的挑战在于:(1)复杂羰基化合物存在错综复杂且难以控制的Norrish光化学反应性(包括Norrish I断裂、Norrish II 断裂和Yang 环化),以及(2)向复杂的分子框架中选择性地引入一个羰基难度较大。新加披国立大学(NUS)和天大新国大福州研究院研究团队在对新型光催化反应的开发和研究的基础上,受此启发,提出了一种创新的组合光化学策略,其核心步骤包括:(1)光催化共轭加成:通过可见光催化自由基对缺电子的乙烯基酮进行共轭加成,向羧酸、醇或简单烷烃的主体结构中引入一个远端羰基。该过程精确控制了随后分子内1,5-HAT过程所需的碳距离;(2)Norrish II 型断裂:通过光催化共轭加成引入的远端羰基在紫外光激发下发生分子内1,5-HAT,得到1,4-双自由基过渡态。该过渡态可以通过其中柔性碳链的自由旋转获得有利于Norrish II 型断裂的构象,从而提高Norrish光化学选择性。随后1,4-双自由基的C-C键发生均裂,生成所需的烯烃产物和甲基酮。
该研究团队将光催化共轭加成与Norrish II型反应相结合(图1c),利用简单易得的乙烯基酮作为“烯化试剂”,通过两步一锅反应将各种结构多样的羧酸、醇以及烷烃分子转化为烯烃,显著拓宽了烯烃合成的底物范围。通过结合该方法和Wittig 烯化反应,能向复杂多官能团分子的不同位点引入烯烃(图1d)。相关成果于近日发表在Nature Chemistry 上。
考虑到乙烯基酮在串联两步反应过程中的重要性,作者首先在羧酸的脱羧烯化反应中对各种含有不同取代基的乙烯基酮进行了测试,发现苯基乙烯基酮是最合适的烯化试剂。相反,烷基取代和带有吸电子或供电子基团的芳基取代的乙烯基酮,尽管有些在光催化共轭加成中显示出作为自由基受体的潜力,但烯化结果都较差。此外,带有α-苯基的苯基乙烯基酮通过一锅两步反应产生了多种产物,包括烯烃产物、环丁醇和二酮化合物,它们分别来自Norrish II 型断裂、Yang环化和顺序地Norrish I 型断裂/共轭加成过程。这证明了空间位阻影响下的双自由基构象对 Norrish 光化学选择性的重要影响。随后,在最优条件下,作者对脱羧烯化反应进行了底物范围考察。含有各种官能团的一级和二级羧酸都能以中等至良好的收率得到相应的烯烃产物。此外,该方法还能实现结构复杂的天然产物以及药物分子的后期修饰。在解锁脱羧烯化反应后,通过改变自由基生成方式,再结合Norrish II型断裂,作者也成功实现了醇的脱氧烯化以及烷烃的C(sp3)-H键烯化。随后,作者进一步开发了多官能团分子的位点选择性修饰。通过调节反应条件,对含有羰基、羧基、羟基、C(sp3)-H键等多种官能团的分子,以可控和按需的方式简便高效地获得了一系列此前难以制备的复杂烯烃化合物(图2)。
为了进一步展示该烯化策略的合成潜力,作者进行了放大量实验以及对所制备的烯烃产物进行了一系列转化应用。如图3a所示,以石胆酸和苯基乙烯基酮为原料,经过一锅两步反应,能以68%的分离收率得到1.64克相应的烯烃产物以及1.17克苯乙酮,苯乙酮又能重新被利用于合成烯化试剂苯基乙烯基酮。接着,作者通过将脱羧烯化和已报道的烯烃羧基化反应结合,开发出了一种高效且易于操作的脂肪酸同系化方案(图3b),避免了在传统Arndt–Eistert 羧酸同系化反应中易爆炸的重氮甲烷的使用。此外,作者还将脱羧烯化策略用于活性分子中间体的简洁合成(图3c)以及在更复杂分子结构中的进一步应用当中(图3d)。目前,该团队正计划将这一方法推广到更多类型的官能团烯化当中,并对如何控制生成的非对称烯烃的立体结构展开进一步探索。
该工作的第一作者为新加坡国立大学博士研究生曾浩,新加坡国立大学博士研究生尹睿泽为该工作做出贡献,赵宇教授(NUS)、马军安教授(天津大学)以及吴杰教授(NUS)为共同通讯作者。
Modular alkene synthesis from carboxylic acids, alcohols and alkanes via integrated photocatalysis
Hao Zeng, Ruize Yin, Yu Zhao, Jun-An Ma & Jie Wu
Nat. Chem., 2024
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