Angew：自由基活化介导的光催化芳烃对位选择性C-H键胺化新策略-上海善施科技

芳烃是药物、农业化学品和材料中重要的结构单元之一。芳烃C-H键的直接官能团化反应，提供了从简单原料构建复杂分子的有效合成方法。然而选择性控制芳烃的反应位点，一直是该领域的挑战。由于芳烃对位C-H键和导向基团之间的相对距离和空间效应，使得实现对位C-H键官能团化非常困难。传统的策略通常会受到芳烃原有取代基的电子、位阻效应，取代基的数量、取代模式等的影响。例如，自由基物种参与的芳烃C-H键胺化反应可通过富电子芳烃和氮中心自由基或自由基阳离子的加成实现，也可通过芳烃自由基阳离子与氮亲核试剂的加成反应实现。这两种策略的反应活性和位置选择性均受芳烃的电子效应控制，大多数报道只能获得中等邻对位选择性，并且缺电子芳烃适用性差（图1a）。

池永贵教授团队致力于在有机合成方法学和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。近日贵州大学池永贵教授、任世超教授以及新加坡科技研究局（A*STAR）章兴龙教授团队设计了一种自由基活化介导的新型芳烃对位惰性C-H键官能化策略。该策略以杂原子自由基对分子内芳环进行加成去芳构化为基础，通过后续对位选择性官能化、重芳构化，最终实现芳环的对位选择性C-H键官能化（图1b）。该策略不依赖于取代基电子效应、位阻效应、取代模式影响，如富电子芳烃和缺电子芳烃都具有高对位选择性，多取代芳烃（一、二、三、四和五取代）均能以高度对位选择性得到对位胺化产物（图1c），将在多取代芳烃的高效合成中展现出巨大优势。

图1. 对位选择性C-H键官能化策略设计及对位选择性胺化反应

在最优条件下，作者考察了反应对于底物的兼容性。从图2可以看出，单取代苄醇富电子芳烃和缺电子芳烃、多取代芳烃（二、三、四和五取代）、含杂环芳烃都具有高对位选择性，得到相应的对位胺化产物。随后作者对各种亚胺自由基前体进行了考察，也得到相应的产物（图3）。相比于文献中同类型底物的转化，作者所提出的方案为芳烃对位氨化提供更有效、便捷的合成途径。

图2. 芳烃底物普适性的考察

图3. 肟普适性的考察

为了展示这种光催化胺化策略的实用性，作者研究了天然产物和药物分子的后期转化 (图4)。香茅醛、仙客来醛、昆虫信息素、天然产物BCB、柑菁醛、胆固醇的碳酸肟酯底物，均能顺利进行选择性对位胺化 (图4a)。作者对亚胺产物进行三氟乙酸水解能快速合成多取代苯胺衍生物。值得注意的是，特定的多取代苯胺通常是无法用已知方法制备的，证明了这种光催化选择性胺化反应的实用性。这些苯胺可以快速合成结构多样的局部麻醉药苯佐卡因衍生物 (图4b)。该方法体系简单，条件温和，适用于连续流放大反应，作者采用连续流动工艺，实现了2a的克级反应 (图4c)。

图4. 合成策略的应用性研究

作者通过一系列控制实验研究反应机理。根据实验结果，作者提出了两种可能的机理（图5a）。首先，光催化剂在光照下达到激发态，并与碳酸肟酯发生能量转移，得到激发态碳酸肟酯1a*。经N-O键均裂，激发态肟酯转化为稳态亚胺自由基I和苄氧碳酸氧自由基II。中间体II可直接发生芳环分子内自由基加成（path a），得到环己二烯中间体III。然后III与I发生对位选择性自由基偶联，得到五元螺环的1,4-环己二烯中间产物IV。最后，中间产物IV在反应体系中原位转化为最终产物2a。另一方面，中间体II可先发生自由基脱羧过程，得到苄氧自由基V，然后经中间体VI与亚胺自由基I发生偶联，得到三元螺环1,4-环己二烯中间体VII。最终，中间体VII经重芳构化作用，得到最终产物2a。机理验证实验表明，五元螺环1,4-环己二烯中间产物（2k’）在标准条件下并不能转化为目标产物2k（图5e），从而排除了该路径（path a）。

图5. 控制实验和反应机理

新加坡科技研究局（A*STAR）章兴龙教授利用DFT计算（图6）进一步证实了提出的反应机理（path b），并指出反应的对位选择性由关键自由基中间体的自旋分布和自由基交叉偶联过渡态中出现的π-π相互作用共同决定。计算化学对深入理解芳烃对位选择性具有重要的意义。

图6. DFT计算

总结

贵州大学池永贵、任世超团队发展了一种基于自由基活化的新型芳烃对位官能化策略，并将其应用于苄醇类化合物的对位选择性胺化反应。该策略受芳烃原有取代基影响较小，在合成各种多取代苯胺衍生物中具有独特的优势。此工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。贵州大学绿色农药全国重点实验室、绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室一年级博士生刘东汉为论文第一作者。

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