史炳锋教授团队Angew：钴/光催化对映选择性C-H官能团化实现吲哚的不对称去芳构化-上海善施科技

过渡金属催化的不对称碳氢键活化反应已被证明是构筑复杂分子高效策略之一。近年来，由于其廉价、低毒性，以及独特的反应活性，地球储量丰富的3d过渡金属，受到了广泛的关注。另一方面，光催化能够使反应在温和、环境友好的条件下进行，从而在有机合成中得到广泛应用。随着对发展可持续合成策略需求的不断增长，将光化学与3d过渡金属催化的不对称碳氢键活化相结合，有望为手性化合物的合成提供一种有效的策略。这种协同催化有望开发单一类型催化无法实现的反应类型，并为拓展不对称合成方法提供新的机会。然而，通过碳金属中间体的形成，开发这种前所未有的3d廉价金属催化的不对称碳氢键活化策略，极具挑战性：首先，光催化剂和金属催化剂必须在单一反应体系内完全协同和兼容；光反应物种（如自由基中间体）的寿命短，反应活性高，存在不可预测性；此外，光催化作用下3d金属催化碳氢键活化的复杂机理，也是阻碍反应发展的一个重要因素。

浙江大学化学系史炳锋教授团队长期致力于发展绿色高效的廉价金属催化的不对称碳氢键活化新方法，自2019年以来，团队围绕廉价金属钴催化的不对称碳氢键活化，进行了系统而深入的探索。最近，史炳锋教授团队基于对金属钴配位模式的理解，提出了无Cp（Cyclopentadiene）配位的正八面体钴催化不对称碳氢键活化新策略，发展了两组新型高效的手性配体催化体系，实现了廉价金属钴催化的不对称碳氢键活化。2021年，他们率先发展了Co(II)/螺环手型磷酸（SPA）协同催化体系，实现了螺中心手性的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23187）。随后，他们又发展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline，水杨基噁唑啉）催化体系，该新型催化体系采用廉价易得的二价钴盐作为催化剂和合成简便且方便改造的Salox手性配体，在体系中原位氧化生成八面体手性Co(III)催化剂，高效地实现了不对称碳氢键活化/环化反应，并成功地分离和表征了相应的八面体型Co(III)关键反应中间体（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892）。随后他们将该催化模式成功应用于双轴手性化合物的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）、膦酰胺不对称碳氢键脱氢烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964）及首例对映和区域选择性电氧化钴催化C-H/N-H环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533）、手性二芳基甲胺的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304706）、联芳轴手性骨架的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202310004）和C1-手性四氢异喹啉（c-THIQs）生物活性分子的不对称合成（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 24499）、不对称碳氢键活化/[4+1]插羰环化构建手性异吲哚啉酮骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318803）、双配体调控的不对称碳氢键酰氧化构建氧代二茂铁面手性化合物（CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303709）和手性氧桥骨架的构建（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 15576）。近日，该团队成功地将Co(II)/Salox催化体系拓展应用于钴/光协同实现吲哚的不对称去芳构化，相关成果近期在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

受先前电氧化过程中，电解通过单电子转移（SET）过程促进了钴催化剂的价态变化研究成果的启发，作者设想在钴/Salox催化体系中利用光诱导SET亦可以提供一种独特的途径来实现，避免化学计量金属氧化剂的使用。首先，作者以N-嘧啶保护的吲哚2a为去芳构化底物，以苯甲酰八氨基喹啉1a为模板底物，进行了反应条件的优化。通过对反应光催化剂、配体等条件的筛选，最终以79%的产率以及>99%的对映选择性得到产物3aa。

在获得最佳反应条件后，作者通过一系列实验对反应机理进行了探讨。当在标准条件下分别加入自由基清除剂四甲基哌啶氧化物( TEMPO )或2，6 -二叔丁基- 4 -甲基苯酚( BHT )时，反应均被显著抑制，说明反应可能涉及自由基途径；随后，使用DMPO作为自旋捕获剂，通过电子顺磁共振(EPR)研究进一步证实了反应体系中产生了超氧自由基阴离子( O2·- )，其中，在黑暗条件下未能观察到O2·-的特征信号，表明O2·-是反应的关键中间体，其强烈依赖于光照条件；另一方面，作者利用合适的模拟反应体系，进行了一系列的Stern-Volmer发光猝灭实验。反应结果表明，Co催化剂是光激发光敏剂4CzIPN *的猝灭剂，其Stern - Volmer常数为Ksv = 380 M-1。这个值明显低于Co催化剂和Salox配体L6的Stern - Volmer常数(Ksv = 960 M-1 )。这表明，激发态光催化剂4CzIPN *很容易被二价钴离子与Salox配体L6结合猝灭，生成手性Co(III)物种；随后，作者以合适的条件捕获到了Co(III)中间体，通过4-氰基吡啶作为中性配体得到稳定的八面体六配位型中间体，并通过单晶确定其绝对构型。在光照条件下合成的五配位中间体C-Co在后续转化中，与吲哚2a在热条件下可发生化学计量反应，以23 %的收率得到去芳构化产物3aa，表明中间体C-Co参与了催化途径。后续在光照条件下进行的转化实验，则表明可见光都能显著促进吲哚的对映选择性去芳构化；此外， C-Co的紫外-可见吸收光谱测定其在370-450 nm范围内具有较宽的吸光度，这与钴杂环中间体在可见光照射下的光学活性吻合；最后，作者还进行了开关灯实验。结果表明，可见光引发反应，并且引发后，在没有光照的情况下，产物3aa的形成不能被完全抑制。作者认为光催化过程中产生的活性氧物种，如O2·-及其还原物种，可以作为钴催化的外部氧化剂。

基于以上机理实验，作者提出了以下可能的双催化反应机理。光敏剂4CzIPN在可见光照射下产生激发态物种4CzIPN*，然后与Salox配体L6配位，参与Co(II)离子的SET氧化反应，生成Co(III)配合物Int-1，并将4CzIPN*还原为相应的自由基阴离子4CzIPN·-。随后，4CzIPN·-被氧气氧化产生基态4CzIPN和超氧自由基。另一方面，配合物Int-1与底物1a配位，然后发生碳氢金属化得到五配位的钴杂环中间体Int-2，为吲哚2a的合成提供了一个精巧的手性口袋。然后，Int-2的Co(Ⅲ)中心与2a中烯胺部分的π分子轨道结合生成配合物Int-3。在可见光照射下，C-Co (Ⅲ)键在2a的3-位选择性迁移插入得到七元环钴中间体Int -4。还原消除Int-4得到手性去芳构化产物3aa，并释放出Co(I)物种，Co(I)物种在含氧条件下易被氧化为具有催化活性的二价钴。

在优化反应条件和深入理解反应机理的基础上，作者考察了该策略良好的底物普适性。酰胺类底物以及吲哚类的底物都具有很好的兼容性，可以以中等至优异的产率和优异的对映选择性得到相关产物。

综上，浙江大学化学系史炳锋教授团队报道了一种新颖的策略，通过光辅助钴催化的对映选择性碳氢键官能化实现吲哚的不对称去芳构化。通过实验进行的机理研究表明，二价钴与Salox配体结合对激发态光催化剂的还原猝灭产生具有催化作用的Co(III)物种，可见光照射可以促进C-Co ( III )键在脱芳构化过程中的迁移插入。该方法不仅提供了一种高效、可持续的合成对映体富集的吲哚啉衍生物的方法，而且为地球丰富的过渡金属催化的不对称碳氢键活化反应提供了更多的策略。

该论文的通讯作者是浙江大学史炳锋教授和百人计划研究员姚启钧，第一作者是2020级直博生滕茗芽，刘德洋、毛诗雨等同学共同参与完成该课题。

Asymmetric Dearomatization of Indoles through Cobalt-Catalyzed Enantioselective C−H Functionalization Enabled by Photocatalysis

Ming-Ya Teng, De-Yang Liu, Shi-Yu Mao, Xu Wu, Jia-Hao Chen, Ming-Yu Zhong, Fan-Rui Huang, Qi-Jun Yao,* and Bing-Feng Shi*

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202407640

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史炳锋教授团队Angew：钴/光催化对映选择性C-H官能团化实现吲哚的不对称去芳构化

光催化C-H官能团化实现吲哚的不对称去芳构化

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