JACS：可见光/吖啶-路易斯酸配合物催化的芳烃C-H胺基化-上海善施科技

最近，美国密西根大学Melanie S. Sanford课题组报道了一种吖啶(Arc)-路易斯酸配合物作光催化剂、可见光催化芳烃C(sp2)−H氨基化反应。研究团队首先发现原位生成的Sc(OTf)3/Arc配合物可以催化一系列芳烃和含氮亲核试剂（吡唑、吡啶、三唑、脲、氨基甲酸酯等）发生氨基化。随后发现不同吖啶和路易斯酸组合所得光催化剂会显示出不同催化活性，进而发展出第二代光催化剂Al(OTf)3/Arc配合物和Sc(OTf)3/Arc-Py+配合物，且都能以苯作限定试剂实现C-H吡啶盐化。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上。

在过去的几十年里，使用各种光催化剂和含氮亲核试剂的光氧化还原催化，已成为芳烃底物C-H胺基化的一种重要方法（Figure 1A）。这些光化学反应通常经如下机理发生转化，包括：1）基态催化剂（PC）转化成激发态光催化剂（PC*）；2）PC*和芳烃底物发生单电子转移（SET）生成芳基自由基碳正离子中间体I；3）含氮亲核试剂捕获芳基自由基碳正离子I；4）氧化生成芳胺产物。虽然芳胺的光化学构建方法相关报道很多，但也存在局限性，包括：1）所用光催化剂需要预制备，但这些光催化剂昂贵且需要多步合成，这导致其优化调整需要大量时间和合成努力；2）这些方法通常局限于富电子芳烃底物，这源于所用光催化剂有限范围的激发态电势（E*red）。

最近几年的研究努力集中于解决第二点局限，以实现非活性芳烃，例如甲苯和苯的氨基化。对此发展出一些新方法，包括：1）使用诸如DDQ等基态氧化剂作光催化剂；2）其它替代方法，例如连续光诱导电子转移（conPET）、电化学光催化剂方法结合（Fig. 1B、1C）。然而，这些方法仍需使用预制备催化剂，且需使用大大过量芳烃底物以实现可观产率。为此，密西根大学Melanie S. Sanford课题组开发出一种可见光催化芳烃C(sp2)−H氨基化新方法。该方法以模块化、原位生成的吖啶（Arc）-路易斯酸配合物作光催化剂，可对已报道芳烃氨基化方法的局限性实现有效补充。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

2004年，Fukuzumi等人发现2:1的吖啶和Sc(OTf)3能原位生成光催化剂A，A能催化六甲基苯发生苄位光氧化（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7585−7594）。受此研究工作启发，研究团队认为吖啶和Sc(OTf)3的结合，也能实现芳烃的氨基化（Figure 2），但可能存在含氮亲核试剂和Sc(OTf)3结合的竞争反应。为此，作者开展了如Figure 3所示定性测试：1）原位生成Sc(OTf)3/Arc配合物A的黄色乙腈溶液，在pKaH小于吖啶的吡唑、吡啶存在下仍显示黄色，但在pKaH大于吖啶的咪唑、二级或一级胺存在下黄色会消失；2）用紫外可见光谱进一步测试了这些溶液，结果显示A在吡唑存在下能保持97%，在吡啶存在下降至26%，在咪唑存在下则降至低于1%。这些测试结果可为选择有效含氮亲核试剂、开展A催化C-H氨基化反应提供有效指导。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究团队还测试和计算了Sc(OTf)3/Arc配合物A在经典C-H氨基化反应所用溶剂中的E*red（详见SI）。其中，A在乙腈中E*red = 2.47 V vs SCE，在1,2-二氯乙烷（DCE）中E*red = 2.38 V vs SCE，比Figure 1A中展示的吖啶盐光催化剂更强（E*red = 2.15 V vs SCE）。此外，A还具有32.2 ns的激发态半衰期（τf），这和已报道光氧化还原催化剂相当或更长。

基于这些初期研究成果，作者以联苯和吡唑位模板底物，开展芳烃C-H氨基化反应条件筛选研究（Table 1）。通过对吖啶、Sc(OTf)3、吡唑当量和溶剂等参数进行细致优化，得出如entry 4最优反应条件，反应能以97%的高产率得到产物1。控制实验显示，吖啶、Sc(OTf)3、光、氧气对反应的高效发生至关重要缺一不可（entries 6-9）。荧光淬灭实验显示A的激发态在反应中被芳烃高效淬灭，这与经芳基自由基碳正离子中间体机理发生反应现象一致。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于优化出的反应条件，作者开展含氮亲核试剂底物拓展研究。如Scheme 1所示，多种吡唑、三唑和吡啶类底物，都能和联苯发生C-H氨基化反应，以可观产率和选择性得到对应产物1-10。其中，所得N-芳基吡啶盐产物是一种多功能试剂，可以和胺类碱反应转化成苯胺，或被还原成哌啶衍生物。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

对芳烃的底物拓展如Scheme 2所示，6个Eox<+2.0 v="" vs="" eox="">+2.0 V vs SCE芳烃，以及生物活性分子napropamide、metaxalone、hyamine、prozac，都能和吡唑发生C-H氨基化反应，以可观产率和位置选择性得到对应产物11-31。反应耐受苯环上多种基团，包括供电子基团甲氧基、苯氧基和吸电子基团酯基、酰胺基、三氟甲基等。此外，喹啉、苯并噻唑也兼容该反应。

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 3所示，如果以含氮亲核试剂作限定试剂，让芳烃底物大大过量（芳烃/乙腈1:1混合溶剂），也可以实现难发生氨基化的苯、三氟甲氧基苯、卤代苯等芳烃（Eox>+2.4 V vs SCE）的C-H氨基化。此条件下反应兼容含各种吸电子基团的吡唑、脲、氨基甲酸酯、吡啶等含氮亲核试剂。

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者尝试了不同吖啶试剂和不同路易斯酸的组合效果，以实现此反应所用光催化剂的模块化。通过如Scheme 4A所示规模化组合筛选（以含氮亲核试剂为限定试剂），作者发现多种吖啶/路易斯酸组合都可以催化该反应，其中Sc(OTf)3/Arc（A）、Al(OTf)3/Arc（B）、Sc(OTf)3/Arc-Py+（C）配合物相对较好。以难发生氨基化的苯为限定试剂开展进一步实验，发现B、C配合物比A配合物能更好催化苯的氨基化反应。研究团队将B、C配合物命名为第二代光催化剂，并通过测试对比A、B、C配合物的E*red（Figure 4），揭示E*red不是催化效果差异的唯一原因，反向电子转移速率、E*寿命也可能导致催化效果差异。

（Scheme 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）