四川大学郑柯课题组JACS:光诱导吡啶结构的骨架编辑--扩环、重排环化、缩环
吡啶是一种在药物分子中广泛存在的骨架,常见于生物分子、配体和功能材料中。因此,对吡啶的修饰一直是合成化学研究的热点。当前,绝大多数的吡啶修饰主要集中在环上C-H键的官能团化,通过在其外围结构上引入不同基团来实现底物的修饰,因而吡啶的核心环骨架并未改变。
骨架编辑是药物化学领域的一种新型合成方法,可以通过选择性地插入、删除或交换原子来修饰分子骨架的特定位点。目前,吡啶骨架编辑转换可大致分为两种策略:扩环和缩环。通过N-官能团化吡啶盐实现吡啶的环扩张已经实现且有了较多报道;在光或电作用下通过碳删除进行缩环也已有文献记载,其产物为吡咯或吡唑啉。
图1. 光化学骨架编辑策略(来源:JACS)
四川大学郑柯课题组发展了一种有效的光化学骨架编辑方案,在温和条件下(室温、无金属、无光催化剂)将吡啶骨架转化为双环吡唑啉、吡唑和1,2-二氮七元环三种不同的新骨架。值得注意的是,通过条件的改变,可以选择性地删除吡啶结构中的碳(3,4或4,5)或碳(2,3或5,6)位点,得到不同的缩环吡唑产物。
图2. 底物拓展(来源:JACS)
在对吡啶的重排环化、扩环和选择性删碳进行底物考察后,作者进一步证明了这种光化学骨架编辑策略在含有吡啶基团的复杂药物分子的后期修饰中的实用性。Nicotiny alcohol (5)、Nicotinamide (6)和Canagliflozin中间体 (9),在该方法中具有良好的耐受性。昆虫生长调节剂Pyriproxyfen (10)和2-取代吡啶的刺激性泻药Bisacodyl (11)以及4-取代吡啶的Tropicamide衍生物 (12)也能得到对应的产物。多取代联吡啶底物Abametapir (13)和Etoricoxib (14)能得到扩环产物且其中只有一个吡啶被编辑。然而,该策略在应用于复杂化合物时仍存在一些局限性。例如,Feboxustat (7)、Canagliflozin (9)和Pyriproxyfen (10)没有得到删碳产物吡唑。此外,药物分子12、13和14在反应条件下没有得到双环吡唑啉产物。
DFT计算和机理研究表明,吡啶盐I在365 nm照射下直接激发生成中间体II, 吡啶上的C-N键断裂得到扩环产物III, N-N键断裂则得到2-氨基吡啶IV。在420 nm LED照射下,化合物III重排环化得到双环化合物VI。在碳[4,5]删除过程中,三重态光敏剂羰基与VI烯烃的C=C键之间形成四元环过渡态VII([2+2]-氧杂环丁烷)后再与三重态光敏剂发生能量转移,VII键裂解后新的C=C键形成得到碳[4,5]删除产物VIII。在酸和水的存在下,亚胺水解导致C-N键和双键断裂,生成中间体X。碳[2,3]删除产物XIII则是通过键断裂(XI)和新的C=N键形成(XII)与副产物乙醛一起生成。
相关研究成果以“Photochemical Skeletal Editing of Pyridines to Bicyclic Pyrazolines and Pyrazoles”为题发表在Journal of the American Chemical Society上。四川大学为第一单位,四川大学郑柯教授与加州大学K. N. Houk教授为共同通讯作者,四川大学博士研究生罗佳婧和加州大学博士研究生周清扬为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、以及四川大学的经费支持。
论文信息:
Photochemical Skeletal Editing of Pyridines to Bicyclic Pyrazolines and Pyrazoles
Jiajing Luo, Qingyang Zhou, Zhou Xu, K. N. Houk*, and Ke Zheng*
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