JACS：利用吖啶−Lewis酸配合物实现可见光光催化芳烃的C−H胺化反应-上海善施科技

近日，美国密歇根大学Melanie S. Sanford课题组报道了一种可见光光催化C(sp2)−H键的胺化反应。其中，通过吖啶衍生物与Lewis酸的组合形成了强大的光氧化剂，在可见光（440 nm）照射下促进电子多样性芳烃的C−H胺化。由Sc(OTf)3和吖啶组成的第一代光催化剂，在与吡唑、三唑和吡啶亲核试剂的氧化电位≤+2.5 V的条件下，实现了底物的C−H胺化。此外，该体系的简单性和模块性使得Lewis酸和吖啶都可改变以调节反应性，使得能够快速鉴定两种第二代光催化剂（衍生自Al(OTf)3/吖啶或Sc(OTf)3/吡啶取代的吖啶），其能够催化一种极具挑战性的转化：以苯为限制试剂（limiting reagent）的C(sp2)−H胺化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在过去的十年里，光氧化还原催化已成为使用各种光催化剂（PC）和氮亲核试剂对芳香族底物进行C−H胺化的一种强大方法（Figure 1A）。通常，此类反应通过一种机理进行，涉及（i）PC的激发生成PC*；（ii）PC*和芳烃底物之间的单电子转移（SET）生成芳基自由基阳离子I；（iii）氮亲核试剂捕获I以及（iv）氧化形成芳基胺产物。然而，此类方法存在一定的局限性，如PC的合成常使用昂贵的试剂或者多步合成、底物仅限于富电子芳烃等。最近，化学家们一直致力于活性较低芳烃（如甲苯和苯）的胺化反应研究。通过使用吸收可见光的基态氧化剂或通过利用替代途径实现，如连续光诱导电子转移（conPET）（Figure 1B）或电光催化（Figure 1C）。然而，现有的方法仍然需要预组装催化剂，并且它们通常需要大量过量的芳烃底物来提供合成有用的收率。近日，美国密歇根大学Melanie S. Sanford课题组报道了一种互补的方法，该方法利用原位生成的PCs来实现可见光光催化C(sp2)−H胺化反应（Figure 1D）。这些催化剂可以在C−H胺化反应条件下，通过简单地将Lewis酸（如Sc(OTf)3或Al(OTf)3）和吖啶衍生物组合来组装。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

2004年，Fukuzumi课题组（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7585.）报道了一种在Sc(OTf)3存在下吖啶的光诱导电子转移反应。该研究结果表明，加入0.5当量的Sc(OTf)3会产生具有单线态激发态的2:1配合物（A），该配合物A可被二甲苯、甲苯和苯淬灭（Figure 2）。Melanie S. Sanford课题组认为，吖啶和Sc(OTf)3的组合可以作为芳烃进行C−H胺化的有效PC，涉及形成芳基阳离子中间体I的过程。然而，该体系也存在一个关键性的挑战，即Lewis碱性胺亲核试剂也可以与Sc(OTf)3竞争性结合，从而破坏PC A的原位形成。因此，作者在加入2当量的各种氮亲核试剂后，对A在MeCN中的溶液外观进行了比较（Figure 3a）。其中，对于pKaH低于吖啶的亲核试剂（如吡唑、三唑和吡啶衍生物），颜色未发生变化。对于pKaH高于吖啶的亲核试剂（如咪唑、1或2°胺），颜色褪去。其次，通过A在2当量氮亲核试剂存在下的紫外-可见光谱的研究结果，进一步为选择有效的氮亲核试剂进行A催化的C−H胺化提供了指导（Figure 3b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以联苯与吡唑（5.0 equiv）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以吖啶（10 mol %）作为催化剂，Sc(OTf)3（5 mol %）作为Lewis酸，440 nm Kessil LEDs作为光源，在DCE溶剂中氧气氛围下室温反应24 h，可以97%的收率得到产物1。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对氮亲核试剂底物范围进行了扩展（Scheme 1）。吡唑、三唑和吡啶衍生物，均可顺利反应，获得相应的产物1-10，收率为39-87%，区域选择性为2:1->20:1。然而，咪唑（IM）未能有效的进行反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对芳烃的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。富电子(杂)芳烃，均可顺利反应，获得相应的产物11-16，收率为51-82%。其中，产物11和12的

区域选择性分别为4.5:1和7:1。一系列烷基取代的芳烃（17−20）与含有吸电子基的苯甲醚衍生物（23−25），可以52-82%的收率得到相应的产物。含有酰胺（21）、三氟甲磺酸酯（22）、乙酸酯（26）、内酯（27）和质子化胺（31）官能团的底物，均与体系兼容，收率为35-83%。同时，该策略还可用于一些生物活性分子的后期修饰，获得相应的产物28-31，收率为31-67%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

同时，作者将氮亲核试剂用量降低至1当量，并使用过量的芳烃，对反应进行了研究（Scheme 3）。含有各种吸电子基团的吡唑衍生物及其无取代的吡唑，均可顺利反应，获得相应的产物32-39，收率为31-80%。尿素和氨基甲酸叔丁酯，也是有效的亲核试剂，可分别以41%和31%的收率得到相应的产物40和41。3-硝基吡啶也以56%的收率得到相应的产物42。其次，含有吸电子氯、溴和三氟甲氧基取代基的芳烃，也可与4-氰基吡唑顺利反应，获得相应的产物43-47，收率为53-62%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对不同Lewis酸和吖啶衍生物对苯C−H胺化反应进行了筛选（Scheme 4）。首先，利用不同的Lewis酸和吖啶衍生物，对苯（过量）与三种氮亲核试剂（1H-吡唑-4-碳腈、氨基甲酸叔丁酯和3-硝基吡啶）的光催化反应研究结果表明，（1）在改变Lewis酸、吖啶和胺亲核试剂时，收率变化很大，突出了组合筛选方法的价值；（2）衍生自Sc(OTf)3、Al(OTf)3和 Zn(OTf)2的基于Acr的PCs，获得与所有三种亲核试剂相当的收率；（3）Acr-Cl和Acr-Py+的收率与使用1H-吡唑-4-碳腈和3-硝基吡啶的Acr的收率相似，但使用氨基甲酸叔丁酯的收率明显较低。其次，通过三种不同的Lewis酸（Sc(OTf)3、Al(OTf)3和 Zn(OTf)2）和吖啶衍生物（Acr、Acr-Cl和 Acr-Py+）对3-硝基吡啶（5.0 equiv）与苯（1.0 equiv）的胺化反应研究表明，第一代Acr/Sc(OTf)3催化剂，以较低的收率（4%）获得产物42。然而，当改变Lewis酸（Al(OTf)3）或吖啶配体（Acr-Py+）时，收率增加到55%（Scheme 4B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，通过原位PCs（A−C）的实验测定E*red结果表明，缺电子吖啶导致原位PCs比A更具氧化性（Figure 4）。然而，有趣的是，催化剂B的有效性表明，这不是影响苯C−H吡啶化性能的唯一参数。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国密歇根大学Melanie S. Sanford课题组报道了一种利用原位生成的吖啶− Lewis酸加合物作为简单、经济有效和模块化的可见光PCs，可用于C(sp2)−H胺化反应。Acr和Sc(OTf)3的组合产生了一种有效的光氧化剂（A），它催化不同芳烃底物的胺化。pKaH小于吖啶的一系列氮亲核试剂是相容的，包括吡唑、吡啶、三唑、尿素和氨基甲酸酯衍生物。进一步研究证明，原位PC是高度模块化的，并且可以通过改变Lewis酸或吖啶组分来优化以用于具有挑战性的转化。具体地说，筛选不同的配对揭示了两种第二代PCs（Al(OTf)3/Acr（B）和Sc-(OTf)3/Acr-Py+（C）），它们以苯为限制试剂，促进可见光光催化C−H吡啶化反应。

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