上海应用技术大学吴范宏/吴晶晶 | 可见光诱导膦催化的烯烃自由基环化: 偕二氟取代1-二氢萘酮环状骨架的构建
研究背景
二氟亚甲基(CF2)是一种重要的含氟基团,具有不同于其他含单氟或三氟同系物的物理化学性质,由于其与氧和羟基的同构性,它通常被用作药物发现中醇和酮的生物电子等排体。目前报道中,烯烃参与的自由基串联环化反应多是通过光诱导贵金属催化,因此迫切需要在更环保的条件下,避免使用昂贵的金属催化剂或有毒试剂,开发涉及苯环碳氢功能化的新型二氟烷基自由基环化策略。
研究内容
近日,上海应用技术大学吴范宏教授、吴晶晶副教授团队在前期研究的基础上,首次开发了可见光诱导膦催化的溴代氟酰基芳烃与多种烯烃的自由基环化反应(图1),提供了多种收率良好的环状偕二氟酰基骨架。该策略具有无金属光催化剂、反应条件温和、官能团耐受性好等特点,适合复杂分子的后期修饰和克级合成。
图1 可见光诱导膦催化烯烃自由基环化
作者选择2-溴-2,2-二氟苯乙酮、乙酸烯丙酯作为反应物,首先对反应体系所包含的催化剂、碱、反应溶剂、温度、光源等条件进行了筛选,得到最优条件为:1,1-双二苯基膦甲烷 dppm(10 mol%),Na2CO3(2.5 equiv.),DCE(2.0 mL),在氮气保护下于距 40 W Blue LED 5cm 远的距离 90 ℃ 反应 24 小时。在此条件下,作者首先对烯烃的范围进行了考察(表1)。无论是乙酸烯丙酯、环内烯、烯醚、烯丙苯、烯丙基三甲基硅烷、直链烯烃都能以中等到良好的收率得到相应的偕二氟取代 1-二氢萘酮环合产物(产率高达 94%)。值得注意的是,该反应能够将天然存在的化合物 α-当归内酯与复杂的药物分子雌酚酮巧妙地引入到偕二氟二氢萘酮的结构中。
表1 烯烃的范围
随后,作者考察了二氟酰基芳烃底物的范围(表2)。芳基取代基上无论含有给电子基团或者吸电子基团,均能以优异的产率生成相应的环合产物。杂环类砌块和稠环类偕二氟酮砌块也可以很好地兼容(收率 60%-81%)。其中通过 X 射线衍射分析(CCDC 2333546)证实了化合物 3fa 的结构。值得注意的是,间位有取代基的溴代偕二氟底物得到了同分异构体的混合物。
表2 溴代偕二氟甲基酮范围
根据自由基捕获实验、紫外吸收实验和开关灯实验,作者推测可能的反应机理是:2-溴-2,2-二氟-1-苯乙烷 (1a) 和 dppm 形成 EDA 配合物 I,然后经可见光照射生成二氟烷基自由基 (•CF2R) III 和中间体 II。随后,二氟烷基自由基被烯烃捕获,提供自由基加成和迁移中间体 IV,发生 6-endo 环化,得到稳定的自由基加合物 V。而 VII 由中间体 II 通过 SET 氧化形成,回收膦催化剂。最终产物 3aa 是由碱脱质子得到。作者认为自由基中间体 IV 非常容易发生 6-endo 环化,以产生稳定的自由基环加合物 V,最终并没有生成能量更高的溴代加成产物 VI,理论计算结果也进一步证实了这一猜想。
图2 提出的反应机理与 DFT 计算
总结展望
在国家自然科学基金委和上海应用技术大学引进人才项目资助下,上海应用技术大学吴范宏教授、吴晶晶副教授和王彦兆博士团队首次提出在可见光诱导膦催化下,溴代氟酰基芳烃与多种烯烃的自由基环化反应,构建了收率中等至优异的偕二氟取代 1-二氢萘酮环状骨架,具有良好的官能团相容性和广泛的底物范围。该反应不仅形成了一系列有价值的偕二氟取代环状化合物,还可以进行复杂分子的后期修饰和克级合成。重要的是通过这种方法,同时实现了苯环 C-H 的直接功能化。本研究为有机合成中新的化学转化的发展提供一种绿色的选择。
论文信息
Metal-free phosphine-catalyzed visible-light-induced radical cyclization of alkenes: access to cyclic gem-difluoroacyl scaffolds
Ruowen Li, Yicong Li, Yiwei Liu, Yanzhao Wang, Jingjing Wu and Fanhong Wu
Org. Chem. Front., 2024, Advance Article
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