川大吴勇教授课题组Chem. Commun.:可见光诱导脱羧/C–H糖基化反应合成杂芳基碳-糖苷-上海善施科技

导语

芳基碳-糖苷是一种具有芳香部分和糖分子结构的化合物，其具有多种重要的生物活性，包括抗病毒、抗菌、抗癌以及抗糖尿病等。糖基残基的添加可以加强相关分子的亲水性，从而进一步提升其药理活性和生物利用度的水平。鉴于碳-糖苷结构相较于氧-糖苷和氮-糖苷展现出更高的稳定性，在人体内不易被水解酶所降解，因此，碳苷化改造策略在糖缀合物结构优化方面显示出显著的优越性。特别是杂芳基碳-糖苷作为芳基碳-糖苷的重要组成部分，在药物发现领域受到了广泛的关注和研究。例如，瑞德西韦（Remdesivir）作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗新冠肺炎的药物，其机理在于其能通过抑制RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）来实现直接抗病毒作用。此外，Formycin A和Formycin B作为天然化合物已被发现具有杀灭引起传染病的动丝分裂寄生虫的活性。另外，Pseudoisocytidine（PIC）作为一种潜在的抗白血病药物，其独特之处在于它既不会受到糖苷键酶促切割的影响，也不易受到酶促脱氨基作用的影响（Fig. 1）。

在过去的几十年里，杂芳基碳-糖苷由于其在药物化学领域的巨大潜力和在有机合成过程中的关键地位，已经引起了人们广泛的关注。因此，人们一直在努力探索和开发通用的制备方法。例如，已经成功合成了碳-糖基化的喹喔啉、吲哚、噻唑、咪唑、苯并咪唑、苯并噻唑、吡唑和喹啉等新型手性杂环。传统的合成策略通常依赖于有机金属试剂（如芳基锌或芳基镁或格氏试剂）与适当的糖基前体的反应，以通过低成本且相对无毒的过渡金属催化剂，如镍、钴或铁催化剂引入杂芳基（Scheme 1a）。然而，这种方法存在一些严重的缺点，例如使用危险的有机金属试剂以及对水分敏感的异头碳卤化物作为偶联剂。然而，在制备具有医学价值的缺电子杂芳基C核苷过程中，其反应效率仍旧较低。文献中报道了[4+2]环加成反应也被用于构筑杂芳基C糖苷的核心结构（Chem. Commun., 2014, 50, 5771–5773，ACS Omega, 2016, 1, 251–263）。尽管近期研究中发现的Minisci反应应用于几种杂芳基C糖苷的合成（Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7575–7578，Asian J. Org. Chem., 2019, 8, 1088–1091，Angew. Chem., Int. Ed., 2023, 62, e202218303），但是这些偶联过程仍然需要苛刻的条件，如高温、高能光或强氧化剂（Scheme 1b）。因此，寻找更为绿色、直接、操作简便的条件来制备杂芳基C糖苷具有重要的研究意义。

喹喔啉-2（1H）酮是一种缺电子的含N的杂环，参与了许多C3选择性的C-H功能化反应，例如，烷基化，烷氧基化，酰化，芳基化，磷酸化和酯化。近年来，烷基N-羟基邻苯二酰亚胺（NHP）酯的光催化脱羧反应被广泛应用于有机合成，邻苯二酰亚胺和二氧化碳作为副产物是反应的强大驱动力，形成多功能自由基中间体，构建更有价值的产物。此外，糖基NHP酯还可以通过光催化作用下的脱羧作用生成糖基自由基中间体。2019年，美国亚利桑那大学王卫课题组描述了一种合成C-糖基氨基酸的方法，该方法依赖于从糖基NHP酯中光催化生成c-糖基自由基（Org. Lett., 2019, 21, 3086–3092）。

最近，兰州大学许兆青和梁永民课题组分别报道了光诱导铜催化立体选择性C（Sp3）-H糖基化，用于合成C-糖氨基酸和C-糖肽，其中糖基NHP酯被用作糖基自由基前体（Angew. Chem., Int. Ed., 2022, 61, e202200822，Org. Lett., 2022, 24, 4519–4523）。

受以上研究的启发，作者设计喹喔啉酮可以在温和的条件下与糖基NHP酯反应，构建融合的杂芳基碳-糖苷。作者期望喹喔啉酮可以作为自由基受体，糖基NHP酯作为自由基供体，可以在没有金属和光催化剂的可见光催化下形成杂芳基碳-糖苷。基于此，川大吴勇教授组报道了可见光诱导脱羧/C–H糖基化合成杂芳基碳-糖苷的反应（Scheme 1c）。

实验结果

基于上述机理实验和之前的报告，作者提出了可能的反应机理。在可见光照射下，喹喔啉酮或3aa吸收光能，成为激发种1a*或3aa*，然后与N-羟基酞酰亚胺酯2a进行单电子转移，生成1a或3aa和自由基阴离子I。自由基阴离子I消除二氧化碳和邻苯二酰亚胺后，转化为所需的糖基自由基II，与基态1a反应，得到以N为中心的自由基III。随后，中间体III经历了1,2-氢迁移，形成了碳自由基IV。随后，在中间体IV和自由基阳离子1a或3aa之间发生了第二个单电子转移，导致形成阳离子中间体V和基态1a或3aa。最后，中间体V经过脱质子化，生成所需的产物3aa。

参考文献：Chem. Commun., 2024, 10.1039/d4cc01328j

文献信息：Visible-light-induced synthesis of heteroaryl C-glycosides via decarboxylative C–H glycosylation

Cuimei Zhang, Dongqin He, Zhaohui Ma, Mi Wang, Yafei Zhu, Yan Liu, Jian Chen, Guanghui Lv* and Yong Wu*

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川大吴勇教授课题组Chem. Commun.:可见光诱导脱羧/C–H糖基化反应合成杂芳基碳-糖苷

可见光诱导合成杂芳基碳-糖苷

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