ACS Catal.：直接从羧酸和单质硫通过多模式吖啶光催化直接制备硫醇-上海善施科技

结合两种或多种催化剂的均相光催化体系可以通过接力或合作模式实现复杂的光催化反应，并已经成为探索新颖官能化方法的有力工具（Figure 1A）。主要以八环形式存在的单质硫S8是石油炼制的副产品，每年都有数百万吨未利用的剩余硫产生。S8是无毒、无味、不吸湿的固体，处理方便，而且价格低廉，这为其参与的新催化方法的发展提供了强大的动力（Figure 1B）。结构多样的羧酸是最有效的烷基自由基前体。吖啶光催化是一种新兴的催化平台，其使羧酸的直接脱羧官能化成为可能，从而为生物电子等排体、合成中间体和新兴先进材料的合成提供了便捷。在吖啶-羧酸氢键配合物的单重态激发态下，光诱导质子耦合电子转移（PCET）促使光催化生成自由基，避免了羧基的逐步预活化，而羧基通常需要绕过具有挑战性的氧化脱羧。然而，直接脱羧官能化的范围比较窄，催化其他反应类型的可能性尚未得到充分研究。羧酸与单质硫的直接脱羧反应可以有效地过渡到硫醇，可利用羧酸的结构多样性和原料丰富性，提供广泛的硫醇化学空间（Figure 1C）。最近，德克萨斯大学圣安东尼奥分校Oleg V. Larionov课题组报道了直接脱羧巯基化反应的新方案，无需预活化，便可使羧酸在与单质硫的反应中转化为硫醇。该催化方法利用了9-芳基吖啶在光诱导羧基直接脱羧反应中的多模式催化活性以及先前未知的硅烷中Si-H键的氢原子转移（HAT）能力。

（图片来源：ACS Catal.）

如Figure 2A所示，羧酸1与S8的实验优化结果表明，在400 nm LED照射下，反应温度为100°C，催化剂选择吖啶A1时，可以生成二烷基低聚硫化物2（产率80%），其中二硫化物占44%。另外，二硫化物3与苯基硅烷很容易生成硫醇4（Figure 2B）。通过吖啶光催化实现的由硫和苯基硅烷介导的两个反应可以合并在一种合成方法中，直接得到硫醇5a（产率75%）（Figure 2C）。

Figure 2. (A) Acridine-catalyzed C–S bond formation. (B) Acridine-catalyzed reduction to thiol 4. (C) Decarboxylative sulfhydrylation by multimodal acridine photocatalysis.

（图片来源：ACS Catal.）

接下来作者用一系列羧酸底物来研究脱羧巯基化的底物范围（Table 1）。一系列具有无环、饱和环烷烃和芳香基团的伯羧酸很容易转化为相应的硫醇和二硫衍生物（5b−5f）。芳香环上的杂环和卤素具有良好的耐受性（5g−5i）。同样，酮、酯和酰胺取代羧酸也是合适的底物（5j−5m）。此外，一系列无环和环状仲羧酸也成功进行了脱羧巯基化反应（5n-5p）。含药用单元gem-二氟环己烷和哌啶环的硫醇也可通过脱羧巯基化反应获得（5t-5v）。叔羧酸作为底物也能得到相应的产物5w-5ab。值得注意的是，医学上重要的半胱氨酸和同型半胱氨酸衍生物以及脯氨酸和丝氨酸衍生的硫醇可以很容易地得到（5aj-5m）。此外，果糖、抗炎药奥沙普秦和利胆剂熊去氧胆酸的硫醇衍生物也可以通过与硫的反应获得（5an-5ap）。

（图片来源：ACS Catal.）

另外，脱羧巯基化反应所得硫醇产物还可以进行一系列衍生化反应（Figure 3）。例如，5a经碱介导的共轭加成和取代反应可以获得硫化物6和7；与二硒化物偶联可以形成S−Se键（8）；氧化条件下可以得到亚磺酸酯9和磺酰胺10。通过在羧酸衍生的硫醇5u上附加一个吡啶片段，可合成HT1B受体激动剂安吡托林11，这进一步证明了脱羧巯基化的合成实用性。

Figure 3. S-Functionalization of carboxylic acid-derived thiols.

（图片来源：ACS Catal.）

理论计算结果表明，S8的烷基自由基快速开环，随后吖啶自由基HA与巯基自由基13之间发生氢原子转移（HAT）从而再生吖啶催化剂，或者烷基自由基和13交叉终止（Figure 4A）。随后低聚硫化物链的均裂取代会形成更短的链同源物。此外，COPASI动力学建模（Figure 4B）结果表明，自由基介导的低聚硫链重分配导致了实验观察到的低聚链硫化物比例，这强调了低聚硫链的均裂取代在反应效率中的关键作用。在Figure 4C中，作为三重态猝灭剂，反式二苯乙烯对吖啶催化的羧酸脱羧反应性没有任何负面影响，但二硫还原的效率却以浓度依赖的方式降低了，说明该过程是由吖啶的三重激发态介导的。此外，Stern−Volmer猝灭实验表明，苯基硅烷是吖啶光催化剂最有效的猝灭剂。电子顺磁共振（EPR）研究揭示了自由基14的形成源于LED照射下苯硅烷和吖啶溶液中的DMPO（Figure 4E）。吖啶和苯基硅烷以及LED照射都是生成自由基的必要条件。结果表明，光诱导从苯基硅烷到吖啶的HAT，以及随后从中间体吖啶基自由基到DMPO的HAT。此外，PhSiH3和PhSiD3的动力学实验表现出显著的动力学同位素效应，kH/kD=2.35（Figure 4D）。这些结果均表明了三联体吖啶介导的Si-H HAT过程的参与。计算研究表明，吖啶三重态从苯基硅烷中攫取氢原子在动力学上是可行的，产生水解不稳定的硅酰硫15和弱离域的硅基自由基16（Figure 4F）。中间体16可以进一步使二硫化物在均裂取代中易于接合。产生的硫基自由基17与吖啶自由基发生HAT转化为硫醇产物，再生吖啶催化剂。

Figure 4. Mechanistic studies of the decarboxylative sulfhydrylation.

（图片来源：ACS Catal.）

总之，作者已经开发了一种用于脱羧巯基化的多模式光催化体系，该体系在不需要羧酸预活化的情况下，从羧酸和单质硫中构筑硫醇。多模式催化反应性的吖啶促成两相过程，协调了PCET介导的脱羧阶段和前所未有的HAT介导的低硫还原裂解。机理研究和动力学模型揭示了烷基介导的均裂取代在低聚硫链重分布和吖啶三重态催化硅烷-低聚硫HAT反应活性中的重要作用。

论文信息

Multimodal Acridine Photocatalysis Enables Direct Access to Thiols

from Carboxylic Acids and Elemental Sulfur

Arka Porey, Seth O. Fremin, Sachchida Nand, Ramon Trevino, William B. Hughes, Shree Krishna Dhakal, Viet D. Nguyen, Samuel G. Greco, Hadi D. Arman, and Oleg V. Larionov

ACS Catal. 10.1021/acscatal.4c01289

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ACS Catal.：直接从羧酸和单质硫通过多模式吖啶光催化直接制备硫醇

光催化制备硫醇

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