中国科学技术大学龚流柱、韩志勇:借助脂肪族C-H键的光诱导钯催化共轭二烯的对映选择性碳胺化反应
期刊名: 《Journal of the American Chemical Society》
DOI: 10.1021/jacs.4c01690
摘要:三组分共轭二烯碳胺化反应为快速提高分子复杂性,获得具有合成价值的烯丙胺提供了一种有效的手段。本文介绍了借助脂肪族C-H键的快速光诱导钯催化芳基取代的1,3-二烯的对映选择性三组分碳胺化反应。该方法以中等至优异对映选择性获得各种手性烯丙胺。该反应底物适用范围广,直接利用大量的含C(sp3)-H的底物,如甲苯型底物、醚、胺、酯和酮;包括脂肪族、芳香族的伯胺、仲胺都是合适的底物。该方法可以作为多种亲核试剂、二烯和含C(sp3)-H底物的立体选择性反应的通用方法。
将原料化学品选择性转化为增值分子是当代合成化学的一个关键诉求。在这一背景下,共轭二烯作为一类容易获得的构建模块,其双官能化已经成为合成复杂分子的通用方法。在过去的几十年里,过渡金属催化的1,3-二烯的双官能化,通常涉及金属-碳物种的产生和迁移插入形成烯丙基金属中间体。最近,激发态化学在该领域的参与使1,3-二烯的自由基介导转化成为可能,这些转化是传统基态化学无法实现的。目前已经证明了开壳钯催化在促进1,3-二烯的碳官能化方面的强大能力。尽管取得了这些进展,但含sp3 C-H的底物在参与到1,3-二烯的碳官能化反应时仍有很大的局限性。现有的方法通常依赖于预官能化的自由基前体。作者所在课题组先前的工作中开发了一种由分子内氢原子转移(HAT)触发的光诱导的钯催化二烯的烷基氧化反应,利用O-酰基羟基酰胺作为烷基化剂。作者设想将这种方法应用于分子间的立体选择性反应,通过直接修饰C-H键来启动二烯官能化。
脂肪族手性胺是天然产物和药物中普遍存在的结构基序。三组分共轭二烯碳胺化反应是合成这类化合物的有效方法,与其他方法如Tsuji–Trost反应、烯丙基C-H胺化和氢胺化相比,该方法有助于利用简单易得的原料快速构建复杂多样的分子。但是现有文献仅限于几个外消旋实例,需要使用卤化物/伪卤化物或带有导向基团的芳烃作为底物。这篇文章提出了一种光诱导的钯催化反应,通过直接的C(sp3)-H修饰,实现1,3-二烯的区域选择性和对映选择性碳胺化。这种方法利用了光诱导的Pd催化和氢原子转移的协同作用,能够耐受一系列不同的脂肪族C-H键底物。在这个过程中,如图1c所示外部氧化剂扮演着类似O-酰基羟基酰胺的角色。具体而言,通过激发态Pd(0)物种进行单电子还原,随后烯烃加成和自由基重组,形成Pd π-烯丙基中间体,胺亲核进攻得到手性烯丙基胺产物。该方法展示了高效和选择性C(sp3)官能化的潜力,为复杂脂肪族手性烯丙基胺的简化合成铺平了道路。
首先,作者选择甲苯1a、1,3-二烯2a、甲基苄基胺3a作为模板底物来探究最佳反应条件。作者筛选了配体、Pd源、氧化剂、碱、溶剂,最佳反应条件如表1条目19所示。在最佳下反应条件下,灵敏度筛选评估了反应对浓度和温度波动的稳定性、痕量水的存在以及过程的可扩展性。发现高氧含量对反应产率是不利的,过量烷基化试剂(甲苯)的使用对于获得高产率至关重要。
在得到最佳反应条件之后,作者对底物的适用范围进行了研究。作者首先探究了二烯的适用范围,如表2所示,二烯底物苯环上取代基的电性以及种类都不会影响反映效果,均能以优异的产率、对映选择性、区域选择性得到相应的产物5-17。如萘环以及呋喃、噻吩、吡啶、苯并呋喃、吲哚这样的杂环也都可以顺利反应,得到相应的手性胺18-23。烷基胺也可参与反应,但是产率与ee都下降很多。接下来,作者研究了该反应适用的含C-H的底物范围。含有苄位C-H的甲苯类底物25-39、脂肪族含C-H底物40-45、其他诸如醚、胺、酯和酮等底物46-59都可以顺利反应得到相应产物。作者还探究了胺的适用范围,脂肪族、芳香族的伯胺、仲胺都是合适的底物60-95。
之后,作者对得到的手性胺底物进行了一系列转化。烯丙基胺69酰化关环得到96。69氯化,随后消除和水解,得到游离烯丙基胺97。对胺进行Boc保护得到胺98,臭氧分解后处理,得到相应的氨基醇99和氨基酸酯100。
为了阐明反应机理,作者进行了一系列机理实验。作者发现反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO之后,反应被淬灭。HRMS检测到了自由基捕获产物101、102,证明了反应中芳基自由基和苄基自由基的存在。自由基钟实验则证明了反应中可能存在自由基加成过程。控制实验表明,光、Pd催化剂、外加氧化剂对于该反应而言缺一不可。KIE实验表明分子间HAT是反应的决速步。基于机理实验和相关文献报道作者提出了可能的反应机理,首先激发的Pd(0)催化剂通过单电子转移还原了芳基溴化物,得到芳基自由基I和Pd(I)物种,芳基自由基和C-H底物1的分子间HAT得到烷基自由基II,之后烷基自由基与二烯2加成得到烯丙基自由基III,烯丙基自由基III与Pd(I)自由基重组得到π-烯丙基 Pd(II)中间体IV,其接受胺3的亲核进攻得到最终产物4。
总之,这篇文章提出了一种光诱导钯催化的1,3-二烯的三组分对映选择性碳胺化反应。这种方法能够有效合成各种手性烯丙基胺,成功地利用了现有的含C(sp3)-H的底物,如甲苯类底物、醚、胺、酯和酮,它广泛适用于各种胺,包括脂肪族、芳香族的伯胺、仲胺。该方法有望成为多种亲核试剂、二烯和含C(sp3)-H底物立体选择性结合的多功能平台。
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