Angew：光催化烯烃的选择性氯羰基化合成β-酮一级氯化物-上海善施科技

近日，印度科学培养协会（IACS）的Joyram Guin与Ankan Paul课题组报道了一种镍/光氧化还原双重催化非活化烯烃的区域选择性氯羰基化反应，合成了一系列β-酮一级氯化物。该反应具有底物范围广泛、官能团兼容性出色以及可扩展性等特点。基于对照实验和DFT研究，该过程涉及镍光催化生成氯自由基以及随后的交叉偶联过程。此外，通过对复杂分子的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202402849）。

有机氯化合物广泛存在于各类天然产物中，并在药物化学和化学生物学领域具有重要的应用。其中，β-官能团化的一级烷基氯化物是化学合成的多功能砌块。传统上，线性官能团化烷烃与合适氯源的亲核取代是合成线性烷基氯化物常用的方法，但存在官能团兼容性差、反应步骤过长、需使用预官能团化的底物等问题（Figure 1A）。同时，将氯自由基加成至烯烃中并随后捕获原位形成的碳自由基，是合成不同官能团化线性烷基氯化物的有效方法，具有出色的区域选择性和原子经济性。然而，由于在温和条件下生成氯自由基的方法较少，导致此类反应主要集中于C-Br键的形成。受到近年来化学家们利用光氧化还原生成氯自由的催化策略实现烯烃多种氯化反应（Figure 1B）的启发，印度科学培养协会（IACS）的Joyram Guin与Ankan Paul课题组报道了一种镍/光氧化还原双重催化非活化烯烃的区域选择性氯羰基化反应，合成了一系列β-酮一级氯化物，涉及氯自由基加成至烯烃以及随后进行镍催化的交叉偶联反应（Figure 1C）。

首先，作者以烯丙基苯A1与苯甲酰氯B1作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure 1D）。筛选结果表明，当以PC-1作为光催化剂，C1作为金属催化剂，390 nm LED作为光源，苯作为溶剂，在30-35℃下反应，可以81%的收率得到氯代产物1。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，当酰氯底物中含有不同电性取代的芳基、噻吩基、烷基与环烷基时，均可顺利进行反应，可以中等至良好的收率得到相应的产物1-18。然而，对于空间位阻更大的新戊酰基乙酰氯，未能有效地参与反应。其次，一系列不同取代的非活化烯烃，也与体系兼容，可以良好的收率得到相应的产物19-44。值得注意的是，该策略具有出色的官能团兼容性，如烯基、炔基、卤素、烷氧羰基、羟基、醚、硅基等。同时，苯乙烯衍生物也是合适的底物，可以良好的收率得到氯醇产物45-47。通过进一步的脱氯化氢，可获得烯酮产物48。茚底物也可以优异的反式选择性获得产物49。此外，环状的烯烃底物，可以以良好的收率得到相应的产物50-52。值得注意的是，该策略还可用于一些复杂分子的后期官能团化反应，如薄荷醇、胆固醇、鼠李糖、苯丙氨酸和布洛芬衍生物等，可以中等至良好的收率得到相应的产物53-58。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 3A）。首先，克级规模实验同样可以以68%的收率得到产物1。化合物1可分别进行Wittig烯基化、缩合与脱卤化反应，以良好的收率得到相应的衍生物59-61。化合物1经还原后（生成化合物63），可分别经取代反应与环化反应，以良好的收率得到相应的衍生物64-66。同时，以化合物26、28和34为底物，经去硅基化反应，可以良好的收率得到相应的环醚衍生物67-69。通过一锅法，还可合成含有碳环的一级氯化合物70。棕榈酰氯也是合适的底物，可获得脂肪酸酯71；进一步进行还原反应，则能获得相应的醇化合物72。

然后，作者对反应机理进行了研究（Figure 3B）。自由基捕获实验表明，反应涉及自由基过程。Stern-Volmer荧光淬灭研究表明，C1可以有效地淬灭PC-1的荧光。Hammett分析表明，缺电子的酰氯与反应速率的增加有关。光开关实验表明，光不仅是引发所需的，而且是整个反应所需的。

基于上述的研究、DFT计算以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 3B）。首先，激发的Ir(III)光催化剂通过SET被Ni(II)配合物C1氧化，形成Ni(III)Cl3配合物Int I。Ni(III)配合物Int I可以随着Cl•的释放，并经光消去反应完成Ni(II)配合物C1的再生。其次，Cl•与烯烃加成生成关键的自由基Int II，其可与Ni(II)配合物C1进行加成，生成Ni(III)配合物Int III。Ni(III)配合物Int III经连续的SET生成Ni(I)配合物Int V。紧接着，Ni(I)配合物Int V与酰氯进行氧化加成以及还原消除后，从而获得目标产物以及Ni(I)配合物Int VII。最后，Ni(I)配合物Int VII经SET后生成Ni(II)配合物C1，从而完成催化循环的过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

印度科学培养协会（IACS）的Joyram Guin与Ankan Paul课题组报道了一种镍/光氧化还原双重催化非活化烯烃与酰氯衍生物的anti-Markovnikov氯羰基化反应，合成了一系列β-酮一级氯化物。反应涉及催化形成氯自由基、氯自由基加成至烯烃以及随后进行镍催化的交叉偶联反应过程。同时，该反应具有底物范围广泛、官能团兼容性出色、广泛的实用性以及可扩展性等特点。

论文信息

Photocatalytic Synthesis of β-Keto Primary Chlorides by Selective Chlorocarbonylation of Olefins

Bitasik Khatua, Anjulika Ghosh, Anuj Kumar Ray, Nayan Banerjee, Jayanta Dey, Ankan Paul, and Joyram Guin

Angew. Chem. Int. Ed. DOI:10.1002/anie.202402849

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Angew：光催化烯烃的选择性氯羰基化合成β-酮一级氯化物

光氧化还原双重催化

光催化合成β-酮一级氯化物

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