镇痛药芬太尼新颖合成方法——两步连续光催化合成
作者:Felipe C. Braga, Tiago O. Ramos, Timothy J. Brocksom, and Kleber T. de Oliveira
通讯单位:Department of Chemistry, Federal University of São Carlos(巴西圣卡洛斯联邦大学), São Carlos, São Paulo, 13565-905, Brazil
论文DOI:/10.1021/acs.orglett.2c03338
背景介绍
巴西Federal University of São Carlos化学系的教授,在2022年的Organic Letters 上发表了一篇文章,介绍了一种新颖的芬太尼合成方法。
芬太尼是世界范围内最常用的,用于术中镇痛的阿片类药物之一。芬太尼具有比目前流行的吗啡和哌替啶更好的镇痛作用。芬太尼适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和手术过程中的镇痛,也用于防止或减轻手术后出现的谵妄,还可与麻醉药合用,作为麻醉辅助用药,与氟哌利多配伍制成“安定镇痛剂”,用于大面积换药及进行小手术的镇痛。
2022年6月,同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授团队和国内外研究团队合作,通过动物实验模拟,发现阿片类镇痛药芬太尼能通过激活mu阿片受体,引起幼年小鼠大脑前扣带皮层(ACC)中N—甲基—D—天冬氨酸受体(NMDAR)的亚基Grin2b基因启动子区高甲基化,导致其mRNA和蛋白表达下调,最终造成新生小鼠出现自闭症样行为。相关研究在线发表于《英国麻醉学杂志》。
传统芬太尼合成过程,反应时间长、步骤多,还需要昂贵的还原剂、保护基团和卤代溶剂的使用等缺点。
图1. 芬太尼连续合成示意图
作者设计了一种光催化连续流动技术的合成路线。该连续流工艺具有快速、经济、安全和可扩展性,并可应用于一类具有高需求的活性药物成分(API) 的合成。
图文解析
1. 釜式工艺研究
图2. 第一步光合化学反应合成中间7
釜式工艺条件筛选发现:
较高用量的抗坏血酸(AscH₂)和较稀反应液浓度,有助于提高转化率;
溶剂甲醇和2eq.的AscH₂的条件下,获得了最高的GC – MS收率(85%);
其他溶剂,如DMF:H₂O, DMSO, THF和H₂O的反应结果都不理想。
2. 第一步光催化连续工艺研究
作者将第一步光催化反应转换为连续流模式。在不同停留时间和光强下,对持液体积为30mL的450nm LED蓝光反应器进行了两种强度的测试。
图3. 第一步光催化连续工艺流程图
表1. 第一步光催化连续工艺条件筛选
a:第一步连续流光合成反应条件筛选结果。反应在34°C(带夹套控温PFA盘管反应器)下进行,以MPA(3.0eq.)、AscH₂(2.0eq.)、4-哌啶酮(5)(0.25mmol)、苯乙醛(1.2eq.)和[Ru(bpy)₃]Cl₂·6H₂O (1 mol %)在脱气甲醇(1mL)中,得到0.208 M浓度5的溶液(1.2mL)
b:以正十二烷为内标,定量GC - MS计算产率
c:分离收率
d:反应在50°C下进行
e:反应在10°C下进行
综合反应收率和生产效率,作者选择了表1 entry 5, 作为相对最佳条件,并进行了放大研究,展现了极好的重复性(57 - 60%的产率)。
3. 第二步光催化连续工艺研究
对于第二步光催化反应,作者使用了与第一步相同的优化连续条件。用N-苯乙基保护的哌啶酮(7)作为亲电试剂,苯胺(8)作为亲核试剂形成亚胺中间体。
图4. 第二步光催化连续工艺流程图
表2. 第二步光催化连续工艺条件筛选
a:第二步连续流光合成反应。以MPA(3.0eq.)、AscH₂(2.0eq.)、N-苯乙基保护的哌啶酮 (7) (0.25mmol)、苯胺(8)(1.2eq.)和[Ru(bpy)₃]Cl₂·H₂O (1mol %)在脱气甲醇(1mL)中反应25℃,得到0.208M浓度7的溶液。
b:分离收率
在0.083mL/min的流速下,使用2.0g (9.8mmol)的7进行工艺强化,以分离收率84%,得到产物9(2.3g量级,约7小时)。
4. 两步光催化反应串联
作者设计了一种将两步光催化反应连接起来,并避免中间产物7提纯的系统装置。
使用方案5中给出的设置以0.167mL/min流速,进行第一步光催化反应,并对这步反应液(中间体7)进行收集。同时,将其与苯胺8以0.083mL/min的总流速,进入第二个光照反应器中。
图5. 两步光催化反应串联示意图
最终流出的反应液的GC - MS分析表明,中间体7几乎被完全消耗,产物9的总GC - MS产率为52%,两步光反应总分离产率为42% (0.3 g反应量级)。
两个光催化步骤的串联,消除了一个纯化步骤,并最大限度地减少了废物的产生。
(1)两个连续光催化步骤的串联,消除了一个纯化步骤,并最大限度地减少了废物的产生;
(2)新方法降低了反应温度并缩短了反应时间;
(3)该方法可用于相关API药物分子的批量连续制造;
(4)药物新合成方法对原料药文献和制药工业有很大的实用价值。
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