Melchiorre组光催化JACS：不用臭臭的硫醇也能合成硫醚-上海善施科技

导读

最近，意大利博洛尼亚大学（University of Bologna）/西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Paolo Melchiorre课题组，报道了一种无需硫醇作原料的光催化的硫醚合成方法。该反应以芳基氯和烷基醇为底物，2-吲哚啉硫酮为光催化剂，四甲基硫脲为硫源，在405 nm LEDs光照下，可以实现多种芳基-烷基硫醚的温和合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c13900）。

背景介绍（Figure 1）

硫醚化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，并表现出抗癌、抗HIV、抗阿尔茨海默症的生物活性，因此吸引了众多合成化学家的注意力。目前开发的硫醚合成法，通过采用硫醇和卤代烃作为底物，经过渡金属催化实现C-S键偶联（Figure 1a），但存在以下局限性：1）硫醇自身味道大，臭臭的，且空气中不稳定，商业来源受限；2）硫会毒化钯等过渡金属，因此需要使用高当量过渡金属催化剂和特定配体；3）反应需要高温，导致官能团耐受性差。另一种策略是硫醇的去氧巯基化（deoxythiolation）反应（Figure 1b）：四甲基硫脲A和烷基卤代烃发生SN2反应生成异硫脲盐（isothiouronium）I，I和烷基醇发生亲核加成生成半硫缩酮（hemithioacetal）中间体；该中间体可以脱去烷基硫醇盐II互变成异脲盐III，最后II再进攻III生成脂肪族硫醚化合物。该方法无需金属催化剂和硫醇，但只能合成脂肪族硫醚且底物范围有限。

基于此，Paolo Melchiorre课题组最近报道了一种以四甲基硫脲为硫源的光化学硫醚合成方法，可以实现多种芳基-烷基硫醚的温和合成（Figure 1c）。该设计成功的关键在于，四甲基硫脲A能捕捉在光催化下经SET转化生成的芳基自由基，生成自由基中间体IV，IV经SET氧化得到芳基异硫脲盐I，I再经II和III发生极性脱氧巯基化，得到芳基-烷基硫醚3。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选研究（Figure 2）

作者首先以4-氯苯腈1a为自由基前体，4-甲氧基苯乙醇2a为亲核试剂，开展反应可行性研究。如Figure 2a所示，通过对有机光催化剂C、硫脲A-D、无机碱、溶剂等影响因素进行细致优化，得出如entry 1所示最优反应条件：四甲基硫脲A为硫源、2-吲哚啉硫酮C1作光催化剂、碳酸铯作碱、0.1 M乙腈作溶剂、405 nm LEDs作光源，反应能以80%的产率得到芳基-烷基硫醚3a。控制实验显示（entries 4、5），光照和碱对此反应至关重要缺一不可。加入TEMPO，产率为0，因此反应通过自由基途径发生转化（entry 6）。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了阐明反应机理，作者开展了一些机理验证实验。核磁分析和吸收光谱研究分析显示，光催化剂经碳酸铯脱质子后生成的硫醇负离子，能够吸收可见光获得电子激发态（Figure 2b、2c）。发射光谱和循环伏安法研究，则可以预测C1-C3脱质子后生成的激发态硫醇盐的氧化还原电势（Figures 2b-2d）。总之，这些验证实验可以证实光催化剂C1-C3的负离子被光激发后获得了很强的还原能力。通过如Figure 2e所示价格对比，可以发现该方法所用催化剂和底物都很廉价易取，比直接用硫醇好，适合规模化反应。

底物拓展和应用（Figure 3、4）

基于Figure 2a优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Figure 3所示，多种氯代芳烃和烷基醇都兼容该反应，能以可观产率得到对应产物3a-3z、3aa-3av（Figure 3）。其中，以4-甲氧基苯乙醇2a为模板底物时，多种氯代芳烃1以及部分氟代、溴代、碘代芳烃都兼容该反应（3a-3s），包括：苯环上带多种取代基的氯代苯、氯代萘、氯代菲、氯代吡啶、氯代嘧啶、氯代喹啉以及药物分子依托考昔、吗氯贝胺。以4-氯苯腈1a为模板底物时，多种一级烷基醇，包括部分较复杂的天然产物和药物分子，都兼容该反应（3t-3z, 3aa-3au），反应所耐受的基团包括：带多种取代基的苯基、噻吩、环己烷、直链烷基、苄氧基、吗啡啉、氨基甲酸酯、苯巯基、三甲基硅、硅醚、丙烯酸酯、氧杂环丁烷、烯基、炔基等。简单醇苄醇、甲醇、乙醇都能参与反应（3ao-3aq）。乙二醇也能参与反应，会选择性发生单硫醚化（3at、3au）。二级醇参与反应所得产物产率比较低（3av）。苯酚和三级醇都不兼容反应，可能原因是它们无法参与取代步骤。

（Figure 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

以C1为光催化剂时，电中性和富电子的氯代芳烃不发生反应。因此作者设计了新的C3催化剂，发现可以促进电中性和富电子的氯代芳烃参与反应。如Figure 4所示，多种带电中性基团或供电子基团的卤代芳烃都能以中等产率转化成对应芳基-烷基硫醚3。卤素、三氟甲基、噻吩等也兼容该反应。

（Figure 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Figure 5）

最后，作者提出了如Figure 5所示可行性反应机理：脱质子光催化剂C1经光照后变成激发态，然后通过单电子转移（SET）活化氯代芳烃1a生成芳基自由基和C1自由基；所得芳基自由基被四甲基硫脲A捕捉，得到自由基IV；IV经SET氧化生成芳基异硫脲盐I并再生脱质子催化剂C1；I和烷基醇经Figure 1b所述极性途径转化成芳基-烷基硫醚3。Figure 5b的实验中，将烷基醇和预制苯基异硫脲盐4放在黑暗中加热反应，能以30%的产率得到对应硫醚产物3aw，这证明I至3是通过极性途径发生转化。Figure 5c的实验中，对映体纯二级醇5会转化成构型翻转的产物7，因此作者进一步认为I至3可能是通过立体专一性SN2离子型途径发生转化。

（Figure 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Paolo Melchiorre课题组报道了一种芳基-烷基硫醚的光催化合成新方法。该方法所用底物和催化剂易获取，反应条件温和，官能团耐受性好，有利于相关生物活性分子的后期官能团修饰。

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