Nat. Catal.：光诱导，钯催化的C(sp²)–C(sp²)交叉亲电偶联反应-上海善施科技

近日，印度孟买理工学院（Indian Institute of Technology Bombay）Debabrata Maiti课题组发展了一个配体控制，可见光驱动的单金属交叉亲电偶联反应，其中两个钯催化循环的协同进行可以根据键解离焓的不同来区分不同的亲电试剂。该方法条件温和，交叉选择性好，对多种官能团和具有挑战性的杂芳基骨架均具有良好的兼容性。此外，作者还利用此策略实现了一系列药物的联(杂)芳基核心骨架的合成，并实现了多肽的多样衍生化，证明了此转化的实用性。该策略避免了转金属化步骤，为(杂)芳基卤化物和拟卤化物的交叉亲电偶联提供了一种新的通用策略。

（图片来源：Nat. Catal.）

过渡金属催化的交叉偶联反应是构建联(杂)芳基骨架的一种通用策略。然而，利用简单易得的(杂)芳基卤化物和拟卤化物的交叉亲电偶联反应仍处于起步阶段。特别是，发展此类通用的交叉亲电偶联方法可以有效利用商业可得且结构多样的(杂)芳基卤化物和拟卤化物作为偶联配偶体。最近，印度孟买理工学院Debabrata Maiti课题组在发展了配体控制，可见光驱动的单金属交叉亲电偶联反应（cross-electrophile coupling，XEC），其中双钯催化循环的协同进行可以根据键解离焓的不同来区分不同的亲电试剂（Fig. 1）。

（图片来源：Nat. Catal.）

作者认为此转化可能经历以下反应过程（Fig. 2a）：在可见光激发下，原位生成的LnPd(0)络合物转化为三线态激发态物种[LnPd(0)]*(2)。在激发态中，空配位点可以选择性地使芳基碘化物/三氟甲磺酸酯3与Pd中心结合，从而通过内球SET过程得到杂化芳基Pd(I)-自由基物种4。转化中涉及自由基物种可以通过TEMPO捕获实验、自由基钟实验和自电子顺磁共振实验得到证实。在交叉偶联催化循环中，首先由Pd(II)预催化剂原位生成Pd(0)物种，其会与芳基溴/氯(6)经历氧化加成形成芳基Pd(II)物种7。随后，杂化芳基Pd(I)-自由基物种4介导芳基向7转移，生成Pd(III)中间体(8)。接下来，Pd(III)金属中心经历还原消除形成C-C键，从而得到联(杂)芳基产物9并释放Pd(I)中间体10。最后，活性Pd(0)催化剂在碱存在下通过歧化或SET途径得到再生，同时完成两个催化循环。

接下来，作者选择4-溴-2-甲氧基吡啶11和4-碘-1-甲基-1H-吡咯12作为模板底物对反应条件进行了筛选（Fig. 2b-2d），当使用11 (1.0 equiv), 12 (1.0 equiv), Pd(OAc)2 (5 mol%), L79 (10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv), 在乙腈 (2.0 ml) 中，蓝光照射下室温反应24 h可以以82%的分离产率得到联杂芳基产物13。

为了确保所观察到的交叉选择性是钯的两种可能得催化模式之间协同作用的结果，作者进行了控制实验。首先，在激发态钯催化剂存在的情况下，作者比较了碘和溴偶联配偶体在SET过程中的反应性（Fig. 2e）。在标准条件下，等摩尔混合的11和12与4-叔丁基苯乙烯反应，可以以95%的产率得到吡唑偶联产物，且溴起始原料保持不变。此外，作者还在标准条件下使用等摩尔12及其溴化物与4-叔丁基苯乙烯反应，实验结果表明12完全形成了吡唑偶联产物，而其相应的溴化物几乎不反应。这一实验结果验证了作者所提出的基于BDE区分反应性的假说。随后，作者合成了12的氧化加成络合物，分别进行了化学计量和催化量反应，且交叉偶联产物的产率分别为10%和0%，由此说明单一催化循环是无效的（Fig. 2f）。此结果与作者所提出的机理中选择性交叉产物的形成相一致。

（图片来源：Nat. Catal.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 3）。实验结果表明，一系列不同取代的杂芳基溴化物和(杂)芳基碘化物均可顺利实现此转化，得到相应的杂芳基-杂芳基偶联产物13-38（52-91%），杂芳基-芳基偶联产物39-56（50-94%），杂芳基-多氟芳基偶联产物57-62（32-88%）。其中甲氧基、三氟甲基、酯基、氰基等一系列官能团均可良好兼容。值得注意的是，产物26可以通过3步合成即可实现天然产物(±)-cytisine的合成，与文献报道的方法相比具有较大优势。

（图片来源：Nat. Catal.）

此外，这种XEC策略还可以成功应用于一系列简单的芳基卤化物。其中一系列不同的官能团，如胺、醚、酯、醛、磺酰胺和氰基，均在此反应中具有良好的耐受性，以42-93%的产率得到相应的不对称双芳基产物63-69（Fig. 4a）。值得注意的是，利用此策略还可以使用简单易得的(杂)芳基卤实现felbinac, xenbuin，flufenisal, ARB-272572, magnolol, telmisartan, bifonazole, A-349821和CPI-1612等生物活性分子中联芳基骨架70-78（54-87%）的构建。此外，该策略适用于直接合成含二芳基的小分子药物，如邻甲基苯腈(OTBN)(79)和abametapir (80)（Fig. 4b）。高兴的是，这种XEC策略还可以实现多肽的选择性修饰，以51-76%的产率得到产物81-83（Fig. 4c）。此外，作者还利用此策略通过自偶联实现了一系列对称的联吡啶类化合物84-89（52-89%）的合成（Fig. 4d）。

（图片来源：Nat. Catal.）

最后，作者基于C(sp2)-OTf与C(sp2)-Br/Cl的键解离能差异，进一步实现了(杂)芳基三氟甲磺酸酯与(杂)芳基溴/氯化物的偶联（Fig. 5）。当使用RuPhos L35或XantPhos L20时，可以以35-90%的产率得到相应杂芳基-杂芳基偶联产物90-103和芳基-芳基偶联产物104-107。

（图片来源：Nat. Catal.）

Debabrata Maiti课题组发展了一种通用的单金属催化策略，在温和条件下由(杂)芳基卤化物和拟卤化物直接合成非对称联(杂)芳基化合物。该策略可耐受可溶性有机碱，从而克服了在绝大多数交叉偶联反应中使用无机碱而影响其在连续流中的应用。此外，反应中涉及BDE-驱动的双钯催化循环过程，而不涉及传统的转金属化步骤，这有望在交叉偶联领域打开新的局面。

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