中山大学胡鹏教授团队:光诱导下铁催化的醇类化合物的C-C键断裂生成C-O键
光诱导下铁催化的醇类化合物的C-C键断裂生成C-O键
C-C键是构成有机化合物骨架的最基本化学键。通过分子内碳碳键断裂解构后生成新化学键的策略可以较大程度地直接改造起始化合物,从而快速构建传统方法难以制备的独特结构。
其中,在最具挑战性的非张力性C-C单键断裂领域,烷氧自由基中间体诱导的β-断裂反应近年来开始被报道。醇类化合物广泛存在于多种天然产物及大宗化学品中,也可以便捷地以羧酸、酯、酮、烯烃等为原料制备。多种金属盐、配合物、有机光催化剂先后被用于以醇类化合物为原料的烷氧自由基介导的碳碳键断裂反应。Ohyun Kwon课题组在其前期工作的基础上,以臭氧和甲醇一锅制备过氧化合物中间体后与当量级的TEMPO反应制备了烷氧基胺类化合物,后续经由氧化过程实现了多种廉价萜烯和萜类衍生前体的解构氧化反应。
图1.通过碳碳单键断裂的解构转化形成C-O键(图片来源:Adv. Synth. Catal.)
近日,中山大学的胡鹏教授课题组开发了一种光诱导下醇的氧化反应受抑制的C-C键自由基断裂过程,通过捕获碳自由基中间体,生成了新的C-O键。2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO),是自由基反应机理研究中常见的淬灭剂和自由基捕获剂,常常通过高分辨质谱检测于自由基中间体生成的少量偶联产物来辅证反应的自由基过程。这项研究中,Fe-Cl配合物在光诱导下发生的配体到金属电荷转移(LMCT)过程被很好兼容,过量的TEMPO做为催化循环的氧化剂和碳自由基受体参与催化反应。该催化体系丰富了非张力碳碳单键活化途径,实现了醇类化合物快速高效的化学转化,具有催化剂价格低廉,底物适用性较强等诸多优势。并且,作者通过多种产物转化展示了该催化体系在合成上的潜在应用价值。
图2. 线性醇底物范围(图片来源:Adv. Synth. Catal.)
图3.环状醇底物范围(图片来源:Adv. Synth. Catal.)
完成条件筛选后,作者拓展了一系列一级醇、二级醇和三级醇,发现都能以中等到良好的收率得到对应的C-O化合物。各种链状醇类化合物、环状醇类化合物和复杂天然产物的衍生结构均能较好兼容。值得注意的是,在FeCl3/TEMPO体系下伯醇和仲醇容易发生氧化反应得到醛、酮,该反应的底物范围中包括具有挑战性的伯醇和仲醇。
图4.产物转化和大量反应(图片来源:Adv. Synth. Catal.)
随后,作者以锌粉为还原剂制备了断键后新的醇类化合物。尽管该过程需要两步反应,仍为烷氧自由基介导的碳碳单键断裂氧化到醇的化学转化提供了可行策略。另外,作者分别实现了C-O化合物的醚化反应和氯代反应。为进一步验证该策略的应用价值,作者以原料药依泽替米贝起始,通过解构官能化策略直接转化合成了其衍生物。
图5.机理实验(图片来源:Adv. Synth. Catal.)
通过探索,作者提出了可能的反应机理。首先,通过自由基钟实验、DMPO捕获实验充分证明了碳碳键断裂后的碳自由基中间体存在。控制实验表明氮氧化合物中间体发生歧化生成了四甲基哌啶,这些有机胺类化合物在醇类活化中发挥着碱的作用。接下来的当量控制实验、紫外-可见吸收光谱充分证明了氯离子和三氯化铁作用生成[FeCl4]-配合物的驱动力明显优于生成FeCl3(TEMPO)物种,解释了该催化体系下伯醇和仲醇的兼容性来源。
图6.推测机理(图片来源:Adv. Synth. Catal.)
综上,该课题组开发了一种光诱导下醇类化合物氧化反应受抑制的C-C键断裂和C-O键生成反应。采用价廉易得的铁盐作为催化剂,反应具有良好的官能团耐受性和广泛的底物范围。克级反应和多种化学转化显示了该催化策略在合成上的实用性。中山大学博士研究生吴强为第一作者,通讯作者为胡鹏教授。相关研究成果发表在Adv. Synth. Catal.(DOI: 10.1002/adsc.202301437)上。
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