Org. Lett. | 基于光催化自由基串联环化反应研究:松香烷型二萜Epoxyhinokiol类似物的全合成及抗癌活性研究

摘要:本文利用光催化串联环化反应快速构建Epoxyhinokiol的[6-5-6-6]四环骨架,发展了构建该环系结构的新方法。接着,再次利用光/镍双催化反应来引入异丙基侧链,从而完成Epoxyhinokiol天然产物类似物的全合成。两次光催化反应作为关键步骤应用于天然产物的全合成是本文的最大亮点所在。

通讯作者:Jian Xiao (肖检), Zhi-Yi, Wang (汪志义),Yu Peng (彭羽)

作者:Hao Wu (吴昊), Jia-Rong Liang (梁嘉容), Ping Wu (伍平), Chen Guo (郭晨), Ya-Wen Wang (王雅雯) 


背景介绍

在过去的几十年里,可见光引发的光催化作为一种绿色和可持续的合成方法,备受合成有机化学家们的关注。串联环化反应具有高效、汇聚等特点和优势,也是天然产物合成化学家们喜爱的合成策略。然而如何将光催化反应和串联环化反应有机的结合起来,并应用于天然产物或药物分子的全合成,一直是一个挑战性的问题。因此,高效且绿色的反应设计和发展,对于推动有机合成方法学和天然产物全合成的发展具有重要意义。

文章亮点

本文利用光催化串联环化反应快速构建Epoxyhinokiol的[6-5-6-6]四环骨架,发展了构建该环系结构的新方法。接着,再次利用光/镍双催化反应来引入异丙基侧链,从而完成Epoxyhinokiol天然产物类似物的全合成。两次光催化反应作为关键步骤应用于天然产物的全合成是本文的最大亮点所在。

图文解读

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松香烷型二萜天然产物由于结构的复杂性和生物活性的多样性,引起了众多有机合成化学家和药物化学家的研究关注。2015年,浙江大学的王楠副教授在中科研沈阳应用生态研究生工作期间,首次从杉木的树叶中分离得到Epoxyhinokiol。他们发现该天然产物具有特殊的四氢呋喃结构单元,并将归属于芳基型松香烷型二萜。在结构上,这个二萜天然产物具有连续三个手性立体中心,其中包含一个全碳季碳中心,它的全合成具有一定的挑战性。

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首先,作者以芳基二烯7a为模型底物,进行关键的环化反应条件筛选。通过对光敏剂、还原剂、溶剂等具体条件进行仔细考察,他们最终以金属铱配合物为光敏剂,二异丙基乙基胺为还原剂,乙腈为反应溶剂的最佳条件下,以84%的收率得到环化产物6a。同时,他们也与经典的三丁基锡氢自由基反应条件进行了对比,从反应收率上体现了光反应条件的优势。

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接下来,该课题组从片段化合物8和9的制备出发,两个片段原料采用经典Wittig反应和Luche还原反应可十克级规模化制备得到;再经Mitsunobu反应完成两个片段的连接。接着,所得到的二烯化学化合物7在光催化条件下顺利得到四环骨架化合物10-epi-6。美中不足的是,该骨架中的C10位手性中心的相对立体化学与天然产物相反。最后,经BBr3脱甲基和亲电卤代反应得到芳基溴化物13之后,再采用光/镍双催化偶联反应引入异丙基侧链,最终完成了松香烷二萜10-epi-Epoxyhinokiol 15的合成。从共同中间体化合物10-epi-6出发,实现了相关类似物的合成,并通过单晶衍射分析确证其结构。接下来,他们还完成了这些松香烷二萜的手性合成。

 

最后,该课题组对这类的二萜化合物的抗肿瘤活性(4T1癌细胞)及其构效关系进行了初步研究。他们发现,酚羟基作为药效基团至关重要;将其改造为甲氧基后,化合物12无抗癌活性。同时,结构更加复杂的的类似物15和17(C13位和C14异丙基取代)的抗癌活性也不及化合物10-epi-6。

 

总结与展望

肖检博士/彭羽教授课题组以光催化的串联环化反应和光/镍双催化偶联反应为关键步骤,经6步成功实现松香烷二萜10-epi-Epoxyhinokiol及类似物的化学合成;并对它们的抗肿瘤活性(4T1癌细胞)及其构效关系进行了初步研究。实验结果表明,以光催化为关键反应的合成策略设计在天然产物或药物分子的全合成中具有广阔的发展空间和潜在的应用价值。


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