钴/有机光氧化还原双催化实现1,5,10-烯二炔的环化-上海善施科技

过渡金属催化剂活化C-H键构筑C-C键，无需底物预官能团化，便可合成各种复杂的有机分子。C(sp3)–H官能团化是一种实现原子经济性有机合成的理想转化方法。然而，由于缺乏与过渡金属中心相互作用的π或π*-轨道，直接和选择性活化C(sp3)–H键具有很大的挑战性。为了克服这个问题，通常需要导向基团（DGs）来促进底物中特定C(sp3)–H键的选择性活化。然而，DG的安装和移除会降低C-H官能团化策略的合成价值。因此，在没有DG的情况下进行位点选择性的C(sp3)–H官能团化是非常可取且有挑战性的。作为过渡金属催化炔烃和烯烃环加成反应的关键中间体，金属环能够从简单的不饱和底物中快速获得各种碳环和杂环骨架。大多数情况下，金属环与π组分反应，也可参与C–H键的活化。不同于传统的仅基于活化π-键的环加成反应，金属环介导的位点选择性C–H键活化环加成（CMCA）可以简单地组装复杂的多环分子。然而，迄今为止，只报道过少数CMCA实例，其中大多数受限于叔丁基的C–H键活化。此外，相比于DG辅助的C–H官能团化中固定的活化位点，CMCA 根据底物的不同，C–H活化位点可以从γ位置灵活地变化到ζ位置（相对于金属），但具体实现方法还有待进一步开发。

近日，日本名古屋大学（Nagoya University）Takeshi Yasui和Yoshihiko Yamamoto课题组通过钴/有机光氧化还原双催化实现1,5,10-烯二炔的C–H键活化，进而构建轴向手性芳基烯烃（Scheme 1C）。该反应通过位点选择性烯丙基C(sp3)–H键活化进行，无需DG。

Scheme 1. Cycloaddition through Metallacycle-Mediated C–H Activation (CMCA)

（图片来源：ACS Catal.）

Scheme 2展示了1,5,10-烯二炔1a制备方法（产率80%）。

Scheme 2. Preparation of 1,5,10-Enediyne 1a

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者进行了条件筛选，发现1,5,10-烯二炔1a ，25 mol% Et3N，CoCl2/PPhCy2和4CzIPN在0.1 M THF中，40°C下蓝光LED照射12 h，可得到轴向手性1-萘取代的环烯烃2a，收率81%（Table 1）。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者探索了级联CMCA/1,5-H位移的底物范围（Scheme 3）。化合物1中两种炔烃之间扭带部分会影响反应效果（2b-2e）。底物1中烯烃上的取代基耐受性良好（2g-2j）。

Scheme 3. Substrate Scope

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者通过对照试验阐明反应机理（Scheme 4）。作者假设反应是通过金属中间体进行的。烯炔4和1-苯基-1-丙炔没有反应。带有(E)-1-丁烯基的烯二炔5没有转化成环加合物6，表明C-H键活化发生在与亚苯基顺式连接的烷基上。氘代标记实验得到78%的2g-d7，说明氘原子掺入到烯丙基位置。动力学同位素竞争实验得到1:1的2g和2g-d7混合物。结果表明，ζ位的C-H键活化不是决速步骤。

Scheme 4. Control Experiments

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步了解反应机理，作者进行了理论计算（Figure 1）。用Co⁰研究初始氧化炔-炔偶联，以PMe₃为模型配体。二重自旋态的炔-炔耦合通过TS_AB^D进行，活化能为ΔG^‡=+13.5 kcal mol^–1，目的是提供四面体金属配合物B^D。随后烯烃配位到B^D的钴中心得到更稳定的四方锥配合物C^D。PMe₃和侧链烯烃之间空间排斥，其中一个PMe₃配体解离，形成D^D。这些计算说明氧化炔-炔偶联是决速步骤，这与KIE实验结果保持一致。

Figure 1. Gibbs free energy diagram for the cycloisomerization of 1 [SMD(THF)/uM06/6-311++G(d,p)–SDD//uM06/6-31(d)–LanL2DZ].

（图片来源：ACS Catal.）

相对较短的Co-H键长度（1.83 Å）和Co-H-C键角（105°）说明钴中心和烯丙基C-H键之间的相互作用存在于F^S中（Figure 2A）。在配合物G^S中，钴中心与新形成的C(4)–H键之间有相互作用（Figure 2D）。这些结果表明C(sp³)–H键是通过σ-CAM进行活化的。由于D^D的钴中心没有d空轨道与相应的C(sp³)–H键相互作用，D^D不会出现这种相互作用（Figure 2B）。因此，它无法将C-H键引导到金属中心附近，导致D^D发生不利的σ键复分解。

Figure 2. Calculated structures of key intermediates and transition states

（图片来源：ACS Catal.）

基于对照实验和DFT计算，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 3）。首先，光诱导还原Co^II物种产生Co⁰物种。氧化的炔-炔物质与Co⁰物种偶联形成二价金属D^D，随后光诱导氧化生成三价金属F^S。通过σ-CAM，C(sp³)–H键活化得到了五元钴环状化合物G^S。自旋交叉生成七元钴环状化合物G^T，还原消除得到外环二烯中间体3和Co^I物种。3发生1,5-H位移最终得到轴向手性芳基烯烃产物2。

Figure 3. Proposed catalytic cycle.

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者研究了手性配体的对映选择性反应。手性双萘骨架的单膦L1的加入可以合成中等对映选择性的2a（Table 2, entry 1）。亚磷酰胺配体L2和L3的加入提高了2a的对映选择性，但收率较低（Table 2, entry 2-3）。无需催化剂或光照，使用(S)-L4得到外环二烯中间体3a，对映异构体比为81:19（Scheme 5），说明了1,5-H位移的外消旋化可以忽略不计。

（图片来源：ACS Catal.）

Scheme 5. Central-to-Axial Chirality Transfer via 1,5-H Shift

（图片来源：ACS Catal.）

作者接下来使用(S)-L4和几种不同的烯二炔进行不对称反应（Scheme 6）。醚和丙二酸相连的烯二炔1b和1c的反应得到轴向手性芳基烯烃2b和2c，收率分别为74%和62%，对映异构体比相当（2b为74:26, 2c为72:28）。带有六元外环烯烃部分的烯二炔1h反应得到相应的产物2h，收率为67%，er为87:13。

Scheme 6. Substrate Scope of Asymmetric Reaction

（图片来源：ACS Catal.）

总之，作者通过钴/有机光氧化还原双催化实现位点选择性C(sp3)–H键活化，开发了一种新的1,5,10-烯二炔的级联CMCA/1,5-H位移反应，从而得到各种轴向手性芳基烯烃。对照实验和DFT计算表明，C(sp3)–H键活化是通过三价金属中间体形成触发的σ-CAM进行的。此外，作者还成功使用手性亚磷酰胺配体的不对称反应合成了轴向手性1-萘取代的环烯烃，er值高达 87:13。

文章信息：

Cobalt/Organophotoredox Dual-Catalysis-Enabled Cyclization of 1,5,10-Enediynes Involving Metallole-Mediated Remote C(sp3)–H Bond Activation Leading to Axially Chiral Aryl Alkenes

Keiji Yamada, Nobuaki Koga, Takeshi Yasui,* and Yoshihiko Yamamoto*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.3c05848

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。