Nat. Chem.：骨架编辑——光化学硝基苯去芳构化策略合成氮杂环庚烷-上海善施科技

合成官能化的含氮杂环骨架结构对于制造高附加值材料至关重要。然而，高效的杂环合成策略往往倾向于特定的环结构，因此在生物活性分子骨架核心结构中出现某些特定环结构的频率，会多于其他环结构。如五元环吡咯烷结构、六元环哌啶结构在药物化学库中广泛存在，而七元氮杂环庚烷结构则十分少见。近日，德国亚琛大学Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni小组报道了通过简单硝基苯化合物在光化学驱动下的去芳构化扩环，实现复杂氮杂环庚烷骨架结构的制备。该转化通过将硝基转化为单线态乃春物种从而实现环扩张，再通过后续的氢解反应，两步即可获得氮杂环庚烷结构。相关工作发表在Nat. Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-023-01429-1）。

含氮杂环骨架结构是发展新型生物活性材料最常用的砌块之一。化学家们经常关注的两个关键特征：饱和、环取代，可以给分子化学空间的三维扩展提供球形和多重矢量。然而并不是所有饱和含氮杂环都可以被平等地创造，它们出现的频率往往取决于它们商业化获得的难易程度，也就是这些环状化合物制备或官能化修饰的难易程度。相比于五元环吡咯结构和六元环哌啶结构，七元环氮杂环庚烷骨架的合成难度更大。大多数的合成方法都是通过线性前体的环化，以及Beckmann重排等。冗长的合成步骤限制了多取代氮杂环庚烷的制备，同时也阻碍了此类化合物的应用（图1a）。为此作者提出，使用商业来源广泛的硝基苯作为起始原料，其通过蓝光照射下转化为相应的乃春进行氮原子环扩张，再经过氢解即可得到氮杂环庚烷结构。该光化学策略可以通过一系列不同取代的芳香衍生物得到多取代的氮杂环庚烷杂环结构。

图1（图片来源：Nat. Chem.）

作者推断，硝基苯是低能量材料，同时在可见光波段有吸收特性，因此可以使用蓝光照射使它们参与低能光激发，该过程通过系间窜越得到激发三重态*A（图1c）。由于O自由基的亲电特性，该激发态会与富电子的三价膦试剂发生分步[3+1]自由基反应。随后通过脱氧过程，得到单线态乃春物种D。其经分子内环化得到中间体E，再经6π-电子环化开环得到七元环状中间体F。由于环张力导致的亲电效应增强，因此中间体F可以与软亲核试剂如二级胺发生反应，得到1H-氮杂䓬G。由于该结构的反芳香性，因此G会很快发生1,3-氢迁移，最终得到3H-氮杂䓬化合物H。之后，作者研究了化合物1a的还原方案，最终确认使用非均相催化剂PtO2或Pd/C，在50 bar氢气条件下，室温还原得到C4-苯基氮杂环庚烷1b（图1d）。

图2（图片来源：Nat. Chem.）

随后，作者研究了该转化的底物普适性。（图2）首先作者考察了硝基苯对位带有官能团的底物，在标准条件下，这些底物均可以顺利发生骨架重排，得到C4-取代的氮杂环庚烷结构（1b-11b）。对位带有吸电子基团的硝基苯，也可以顺利得到目标产物（12b-14b）。此外，对于含卤素的底物而言，环扩张反应可以高效进行，但是后续的氢化会产生脱卤产物。通过改变氢化催化剂以及串联衍生化反应，也可以得到相应的目标产物（15b，16b-16e）。

图3（图片来源：Nat. Chem.）

对于间位取代的硝基苯底物而言，通过串联后续氢解反应，作者试图得到C3-取代氮杂环庚烷产物，尽管原料的转化率优异，但是得到的产物都有C4-取代的异构体（图3，21b-23b）。间苯基硝基苯底物24可以选择性地通过模式I得到C3-芳基化氮杂环庚烷24b；而间乙氧基硝基苯底物25只能得到C4-取代产物25b。特别值得指出的是，对于邻位取代的底物而言，该方法可以以中等收率得到目标C3-取代氮杂环庚烷产物（26b）。

图4（图片来源：Nat. Chem.）

为进一步拓展反应的应用范围，作者通过串联锂试剂对C2-位实现取代反应，构建双取代氮杂环庚烷结构（图4）。对于4-苄基硝基苯，作者通过偶联芳基锂（1c）、杂芳基锂（1d，1f）、烷基锂（1e，1g），以三步得到2,5-二取代氮杂环庚烷结构，且反应大多具有良好的非对映选择性。此外，对于双取代的硝基苯，作者也考察了其反应性质。对于3,4-二甲基硝基苯，在骨架重排时反应无区域选择性（31b、31b’）。而对于底物32，光解反应串联氢化，最终可以以优异的收率、区域选择性及非对映选择性得到3,4-二取代氮杂环庚烷。对于3,5-二取代硝基苯底物，光解反应都具有良好的区域选择性，串联氢解之后可以得到3,5-二取代氮杂环庚烷（33b-35b）。而对于3,4,5-三取代硝基苯，在该体系下可以得到3,4,5-三取代氮杂环庚烷产物（38b，39b）。

图5（图片来源：Nat. Chem.）

为证明该反应在药物化学中的应用价值，作者选择了几种具有哌啶骨架结构的药物，并将其替换为氮杂环庚烷骨架结构。同时，为评估环扩张对于新分子与生物靶标结合能力的影响，作者对于ifenprodil和iptacopan及其相对应的扩环产物45和47进行对接研究。在这两种情况之下，具有氮杂环庚烷结构的化合物结合形式与各自X-射线结构中显示的生物活性姿态非常相似，并且表现出相同的受体-配体相互作用（图5 c, d）。

总结：以硝基苯为原料可以高效制备复杂的多官能化氮杂环庚烷结构。该方法通过光化学去芳构化策略，简化了含氮杂环的构建方法。该方法通过在硝基芳烃邻位、间位、对位取代基转化到氮杂环庚三烯骨架上，从而实现了多个取代基的精准引入。氢解步骤中的高度非对映异构体控制可以确保了此类杂环骨架的立体化学结构。该合成方法将具有非常广泛的商业前景以及学术研究价值。

参考文献：

Rory Mykura, Raquel Sánchez-Bento, Esteban Matador, Vincent K. Duong, Ana Varela, Lucrezia Angelini, Rodrigo J. Carbajo, Josep Llaveria, Alessandro Ruffoni, Daniele Leonori. Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-023-01429-1.

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