南昌大学蔡琥课题组Org. Lett.:有机光催化未保护的苄胺和烷基芳烃的C(sp3)−H芳基化反应
1,1-二芳基烷烃化合物作为药效基团广泛存在于天然产物和生物活性分子中,其合成备受化学家的关注。通过苄位C−H键芳基化反应来合成此类化合物简单直接,具有优异的原子经济性和步骤经济性。过渡金属催化是实现苄位C−H键芳基化反应的有效策略之一。通过选用合适的金属催化剂(如钯、镍、钴、铜等)、化学计量的氧化剂、精心设计的配体以及高温等条件,可实现苄位C−H键与芳基卤化物的交叉偶联(图1,a)。可见光催化与过渡金属催化协同催化成为实现苄位C−H键芳基化反应的另一有效方式(图1,b)。近年来,光催化的芳基氰基化合物参与的自由基-自由基交叉偶联反应在C(sp3)−H键芳基化领域发挥重要作用,备受光化学家的关注。例如,MacMillan课题组利用联吡啶铱作光催化剂,实现了众多C(sp3)−H化合物与氰基芳烃的自由基-自由基偶联反应。尽管取得了一系列进展,但由于氰基芳烃的高还原电势,已报道的方法大部分需要昂贵的、强还原能力的金属铱光催化剂。
图1. 苄位C(sp3)−H键芳基化策略(来源:Org. Lett.)
基于上述挑战性问题,南昌大学蔡琥课题组报道了连续光诱导策略(ConPET),使用2,4,5,6-四(9-咔唑基)间苯二腈(4CzIPN)作有机光催化剂,在温和条件下,实现了未保护的苄胺/烷基芳烃C(sp3)−H与氰基芳烃的芳基化反应(图1,c),相关研究成果发表在Organic Letters(Org. Lett., 2024, 26, 304-309)。
有机光催化未保护的苄胺和烷基芳烃的C(sp3)−H芳基化反应
为了优化反应效率,作者以N-苯基苄胺1a和1,4-二氰基苯2a作为模板底物,对溶剂、光催化剂、碱进行了筛选。最终发现N-苯基苄胺(2.0 equiv)、1,4-二氰基苯(1.0 equiv)、4CzIPN(5 mol%)、K2CO3(0.5 equiv)在丙酮中N2氛围下445 nm LED灯照射20小时,可以得到87%的目标产物。
在获得最佳反应条件后,作者开展了机理研究。首先,作者开展了Stern−Volmer荧光淬灭实验,实验结果表明N-苯基苄胺1a与激发态催化剂4CzIPN*发生单电子转移作用,生成相应的氮的邻位碳自由基和4CzIPN• −。随后,作者利用荧光发射光谱和电子顺磁共振光谱(EPR)实验证实了4CzIPN• −物种的存在。此外,作者也利用Stern−Volmer荧光淬灭实验证实了激发态4CzIPN• −可与1,4-二氰基苯2a发生单电子转移作用。最后,作者利用电子顺磁共振光谱(EPR)实验证实了反应体系中生成的碳自由基物种。
图2. 机理研究(来源:Org. Lett.)
基于上述实验结果,作者提出了一个合理的机理。首先,激发态光催化剂4CzIPN*与N-苯基苄胺1a发生单电子转移作用,生成氮的邻位碳自由基1a’和4CzIPN• −;随后,4CzIPN• −物种再次被光激发生成激发态4CzIPN• −*物种,该物种与1,4-二氰基苯2a发生单电子转移作用,生成自由基负离子中间体2a’;最后,氮的邻位碳自由基1a’与自由基负离子中间体2a’发生自由基-自由基偶联反应,经脱氰基作用,得到目标产物。
随后,作者分别考察了N-苯基苄胺、烷基芳烃和氰基芳烃的底物兼容性。如图3所示,令人满意的是,一系列未保护的苄胺、甲苯衍生物、乙苯衍生物都能适用于该反应,成功获得目标产物。
图3. 底物拓展(来源:Org. Lett.)
为了展示该合成方法的实用性,作者利用连续流动光化学装置开展了放大反应,获得了较好的收率。随后,作者对目标产物进行了衍生化研究,分别将氰基官能团转化成了重要的酰胺和醛基化合物,展现了该方法的良好应用。
图4. 实用性研究(来源:Org. Lett.)
综上所述,作者利用连续光诱导策略,使用有机光催化剂,实现了未保护的苄胺/烷基芳烃C(sp3)−H与氰基芳烃的芳基化反应,高效合成了1,1-二芳基烷烃化合物。作者利用光谱实验和电子顺磁共振实验证实了反应中生成的活性中间体。该反应条件温和,无需使用过渡金属催化剂和外部氧化剂,具有底物范围广、官能团耐受性好等优点。此外,连续流动光化学和产物衍生化实验展现了该合成方法的实用性。
该工作以“Direct C(sp3)−H Arylation of Unprotected Benzyl Anilines and Alkylarenes by Organocatalysis under Visible Light”为题发表在Organic Letters(Org. Lett., 2024, 26, 304-309)。通讯作者为南昌大学蔡琥和黄程(论文作者:Cheng Huang, Peng Xiao, Zhong-Ming Ye, Chen-Lu Wang, Chen Kang, Sheng Tang, Zhenhong Wei, and Hu Cai)。研究工作得到了江西省自然科学基金青年项目、江西省自然科学基金面上项目和国家自然科学基金青年基金的支持。
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