哈工大(深圳)夏吾炯/郭林团队ACS Catal.: 光诱导LMCT脱羧实现烯烃的氢二氟甲基化和氢甲基化反应-上海善施科技

第一作者：齐绪宽

通讯作者：夏吾炯教授，郭林副教授

通讯单位：哈尔滨工业大学（深圳）

论文DOI：10.1021/acscatal.3c05541

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直接利用丰富且廉价的脂肪族羧酸源对于合成含CF₂H和CH₃的化合物非常具有吸引力。哈工大（深圳）夏吾炯/郭林团队报道了一种多功能光诱导铁催化平台，用于烯烃的氢二氟甲基化和氢甲基化反应，无需额外添加化学计量氧化剂。这两种转变使用工业化学品二氟乙酸和乙酸作为前体，关键在于通过可见光诱导配体到铁电荷转移活化羧酸，克服了（氟）烷基羧酸原料极高的氧化还原电势，实现了二氟甲基和甲基自由基的生成。实验结果表明，该策略还适用于未活化烯烃的双官能化。同时，该策略为合成含有氘代甲基单元的药物活性分子提供了一条可行的途径。该方案具有多种特点，包括温和的反应条件、不同的自由基前体、操作简单性和可扩展性、良好的化学和区域选择性、连续流技术支持的可扩展性，以及一步为应用提供高价值构建模块的能力。

背景介绍

由于氟原子或氟烷基具有调节候选药物的代谢稳定性、亲脂性和溶解性等特性，含氟有机分子的快速构建受到了广泛关注。烯烃的氢氟烷基化反应已成为制备各种氟烷基化化合物的重要途径。反应途径大致可分为：卤原子转移、单电子还原或单电子氧化等。然而，当前报道的大多需要使用昂贵的氟烷基化试剂、化学计量的氧化剂或添加剂等，反应相对不够原子经济性。甲基的加入也同样重要，因为它可以使氢和碳同位素很容易地安装到药物分子中。特别是氘代甲基的位点选择性加入可以带来显著的药理作用，可被视为药物开发的重要工具。直接利用丰富且廉价的脂肪族羧酸源对于合成含CF₂H和CH₃的化合物非常具有吸引力。因此，发展一种通用的合成方法来克服上述局限性具有重要的研究意义。

图1 二氟甲基自由基的产生途径及反应设计

本文亮点

1. 利用地球丰富且廉价易得的铁来催化，使用光诱导LMCT策略，克服了（氟）烷基羧酸原料极高的氧化还原电势，最终实现了烯烃的氢二氟甲基化和氢甲基化反应；

2. 对于含氟药物分子、天然产物、生物活性分子衍生物的合成提供了便捷可行的反应途径；同时还适用于一系列未活化烯烃的双官能化反应，例如：二氟甲基化氘化反应、二氟甲基化串联加成反应等；

3. 该策略能够很方便地引入“甲基/氘代甲基”这个在药化中常见的取代基，并通过持续流动反应装置进行放大量实验，显示该策略在合成甲基化/氘代甲基化中很有应用前景。

图文解析

首先探究了烯烃氢氟甲基化反应的范围（图 2）。反应体系可以轻松地进行未活化烯烃的二氟甲基化反应，并能很好地耐受各种官能团，包括醚、羟基、腈、酯、杂环、酰胺和氧膦等官能团。对于一些药物分子、天然产物、生物活性分子衍生物的二氟甲基化合成也具有优异的表现。

图2 氢二氟甲基化的底物扩展

进一步考察二氟烷基化的合成应用，在空气环境下，通过光诱导 LMCT脱羧实现了未活化烯烃的二氟甲基化/环化反应（图 3a）。此外，对优化的反应条件稍作调整，便可将Fe-LMCT 策略的范围扩大到以 D₂O 为氘源对未活化烯烃进行二氟甲基化氘化反应（图 3b）。同时还适用于一系列非活化烯烃的双官能化反应（图 3c）。

图3 合成应用

光诱导 LMCT 脱羧反应策略同时为烯烃的氢甲基化提供一个通用平台。令人鼓舞的是，该催化体系对各种缺电子烯烃均表现出优异的效果（图 4）。当使用氘代乙酸进行反应时，该策略可用于高效制备同位素标记的目标分子。还成功实现了药物和生物活性分子衍生物的同位素标记，获得了所需的产物。

图4 氢甲基化的底物扩展

为了进一步证明这种 Fe-LMCT 策略的合成潜力，将反应过程通过可扩展的连续流动反应装置进行了放大处理（图 5），与"单锅"法相比，反应速度大大提高。

图5 连续流反应装置进行克级反应

最后，进行了一系列实验，例如自由基捕获实验（图 6a）、自由基钟实验（图 6b）、同位素标记实验（图 6c）和EPR实验（图6d）以进一步了解反应机理。最终提出了可行的反应机理（图 6e 和6f）。对于烯烃的氢二氟甲基化反应，二氟乙酸与Fe(acac)₃原位生成配合物 (I) , 通过LMCT过程得到Fe(II)和自由基 (II) ，脱去一分子CO₂释放关键中间体二氟甲基自由基III，随后自由基III与烯烃之间通过自由基加成得到自由基中间体IV，从ArSH中得到一个氢原子生成目标产物。对于烯烃的氢甲基化反应，配合物 (V) 通过LMCT过程生成羧基自由基 (VI) ，随后脱羧得到甲基自由基 (VII) ，与缺电子烯烃自由基加成，通过铁(II)还原自由基中间体VIII，最后将生成的阴离子质子化得到目标产物。

图6 反应机理探究

总结与展望

哈工大（深圳）夏吾炯/郭林团队建立了一种通用的光诱导 Fe-LMCT 策略，以实现烯烃的二氟甲基化和甲基化反应。该方法条件温和，具有好的官能团兼容性，并可避免使用化学计量的催化剂或氧化剂。光诱导 Fe-LMCT 策略也适用于非活化烯烃的双官能化反应。机理研究表明，铁和硫醇在非活化烯烃的二氟甲基化反应中存在协同催化过程。与"一锅法"相比，连续流化学反应大大缩短了反应时间，对药物的大规模合成具有重要意义。

文献信息

Qi, X.-K. et al. Photoinduced Hydrodifluoromethylation and Hydromethylation of Alkenes Enabled by Ligand-to-Iron Charge Transfer Mediated Decarboxylation. ACS Catal. 2024,14, 1300-1310.

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