JACS:光诱导四氮唑与伯胺的脱氮环化生物共轭合成1,2,4-三氮唑
前沿
生物共轭(偶联)反应广泛应用于生物活性分子的修饰,包括核苷酸交联、多肽环化、蛋白质修饰等。并且,反应体系一定要具备生物兼容性、高选择性、高转化率及产物稳定等特点(图1a)。其中,光诱导四氮唑能够生成腈亚胺前体,进一步与烯烃发生1,3-偶极环加成或与羧酸加成,对生物活性分子进行修饰(图1b)。最近,生物共轭化学中的DNA-兼容性反应得到长足发展,为DNA编码化合物库(DNA-encoded chemical library, DEL) 的构建提供了广阔的空间。基于此,重庆大学李亦舟/张功团队在其前期四氮唑构建DNA编码化合物库的研究基础上,报道了光诱导DNA-四氮唑与伯胺的脱氮环化生物共轭反应DOI:10.1021/jacs.3c11574(图1)。
图1来源J. Am. Chem. Soc.
实验结果
随后,作者在得到最佳反应条件后,对DNA-四氮唑与伯胺生物共轭反应构建DEL进行了探索。伯胺含有烯基、环丙基及醇等官能团均能生物兼容。并且杂环伯胺(如:咪唑、吗啉等)及苄胺也能适用于该催化体系。另外,为了增加产物的多样性,作者还使用了“split-and-pool”的合成策略(图2)。
图2来源J. Am. Chem. Soc.
最后,作者对该生物共轭反应提出了一个可能的机理。首先,在光照射条件下四氮唑脱氮生成腈亚胺中间体,进一步与胺发生亲核加成反应得到脒中间体。随后,在光照射及氧条件下发生分子内亲核加成反应,进一步经历去质子化/氧化途径得到目标化合物(图3)。
图3来源J. Am. Chem. Soc.
编者结语
重庆大学李亦舟/张功团队开发了DNA-四氮唑与伯胺的生物共轭新反应,成功合成1,2,4-三氮唑化合物。该方法为DEL的构建及蛋白质的标记提供了新的可能性。
Juan Zhang, Jinlu Liu, Xianfeng Li, Yunzhu Ju, Yangfeng Li, Gong Zhang,* and Yizhou Li*
参考文献:
1. Org. Lett. 2021, 23, 8429-8433
2. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 2002-2006
3. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 9654-9655
4. Nat. Rev. Drug Discovery 2023, 22, 699-722
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